Marfan Foundationin lausunto koskien FDA: n hylkäämistä seliprololin yksinomaiseen käyttöön vaskulaarista Ehlers-Danlosin oireyhtymää sairastavien henkilöiden hoidossa valtimon pullistuman, leikkelyn ja päävaltimoiden repeämisen estämiseksi tai hallitsemiseksi
kesäkuussa 25, 2019 FDA ilmoitti hylänneensä Acer Therapeuticsin hakemuksen kolmannen sukupolven beetasalpaajan celiprololin yksinomaisesta käytöstä Yhdysvalloissa verisuoniperäisten potilaiden hoidossa.Ehlers-Danlosin oireyhtymä (Veds). Tämä on harvinainen (noin 1/50,000 Yhdysvalloissa) geneettinen tila, joka johtuu mutaatioista yhdessä kopio COL3A1 geeni (joka koodaa tyyppi III kollageenia) ja on monimutkainen valtimon pullistuma, dissektio, ja repeämä, joka voi johtaa ennenaikaiseen kuolemaan.
Marfan-säätiö ja sen ammatillisen neuvottelukunnan edustajat ovat tarkastelleet lääkkeen taustalla olevia tutkimuksia ja ovat yhtä mieltä siitä, että seliprololi ei oikeuta nimeämään sitä ainoaksi hyväksytyksi lääkkeeksi vesipotilaiden hoitoon (KS.Tausta alla). Säätiö suosittelee, että rekisterit sairastuneista henkilöistä, joilla on COL3A1-mutaatio, kootaan nopeasti, jotta voidaan helpottaa informatiivisia kliinisiä tutkimuksia.
potilaiden tulee olla tietoisia siitä, että Yhdysvalloissa on saatavilla samanlaisia kolmannen sukupolven beetasalpaajia, kuten karvedilolia, nebivololia ja labetalolia, joita määrätään tämän tilan hoitoon. Sekä carvedilol että labetalol ovat yleisiä; siksi ne ovat hyvin edullisia, ja nebivolol irtoaa pian patentista. Ei kuitenkaan ole olemassa kokeita tai pitkäaikaistutkimuksia käyttämällä näitä lääkkeitä tutkii suojaavia vaikutuksia tässä väestössä.
ehdotamme, että optimaalinen tuleva tutkimussuunnitelma edellyttää diagnoosin molekulaarista vahvistusta ja että siinä otetaan huomioon tietyn potilaan mutaatiotyyppi sekä aiempi lääketieteellinen ja kirurginen historia, mukaan lukien verisuonitapahtumat ja toimenpiteet. Tulokset on määriteltävä tarkasti ja varmistettava yksilöiden, jotka eivät ole tietoisia hoidon tilasta, jotta vältetään puolueellisuus. Henkilön sijoittamisen seliprololi-tai kontrolliryhmään (ei hoitoa tai vaihtoehtoista hoitoa) on tapahduttava sattumanvaraisesti ja se on säilytettävä koko tutkimuksen ajan.
tämä ehdotettu prospektiivinen, satunnaistettu, lumelääkekontrolloitu, kaksoissokkoutettu ja hoitoaikomus on tavanomainen tutkimusmalli, ja se on tehokkain ja lopullisin tapa arvioida seliprololista saatavaa hyötyä tai sen puuttumista laskimotukosten hoidossa. On myös tärkeää, että tutkimus on riittävän suuri, jotta voidaan tehdä vankkoja päätelmiä – mukaan lukien sekä seliprololilla hoidettujen henkilöiden määrä että lumelääkettä tai vaihtoehtoista hoitoa saavien määrä. Vaihtoehtoisia lääkkeitä testaukseen voi olla muita beetasalpaajia, jotka ovat tällä hetkellä saatavilla Yhdysvalloissa ja ovat edullisia tai muita lääkkeitä, jotka ovat osoittaneet suojaavia vaikutuksia eläinmalleissa. Oikeudenkäynnin kustannukset ovat merkittävät, kun otetaan huomioon valvonnan luonne, jota todennäköisesti tarvitaan, ja tukea on saatava useista lähteistä.
Marfan-säätiö on innokas auttamaan protokollan suunnittelussa, varojen tuottamisessa, potilaiden rekrytoinnissa ja sekä potilaiden että heidän terveydenhuollon tarjoajiensa koulutuksessa, kuten se teki Marfanin oireyhtymässä angiotensiinireseptorisalpaaja losartaania koskevassa Pediatric Heart Network-tutkimuksessa.
Tausta
1970-luvun puolivälistä lähtien Marfanin oireyhtymää sairastavien mitattu eliniän mediaani on pidentynyt noin 35 vuodesta lähelle sitä, mihin ei ole sairastunut. Pitkäikäisyyden kasvu näyttää heijastelevan kahta edistysaskelta: lääkkeiden käyttö suunniteltu hidastamaan aortan laajentumisen ja merkittävä parannus kirurgiseen teknologiaan (tuki, joka loi sekä taitoa ja instrumentointi aortan korjaus). Kasvunopeus juuri aortan voitaisiin seurata noninvasively, kirurgisia toimenpiteitä korvata aortan juuren, tai ilman venttiilin korvaaminen, kun riski kyynel suurempi kuin riski kirurgisen, joka on osoittautunut erittäin turvallinen kokenut keskuksissa.
henkilöillä, joilla on verisuonten Ehlers-Danlosin oireyhtymä (vEDS), on COL3A1: ssä mutaatioita, jotka johtavat valtimoiden, suolen seinämän ja kohdun seinämän haurauteen. Valtimon pullistuma, dissektio ja repeämä ovat yleisiä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syitä tässä ryhmässä ja johtavat keskimäärin noin 50 vuoden eloonjäämiseen. Toisin kuin Marfanin syndroomassa, verisuonten repeämän tai dissektion ajoitusta ja paikkoja on vaikea ennustaa; niitä voi esiintyä ilman edeltävää kyseisen verisuonisegmentin laajentumista. Kirurgiset korjaukset liittyvät myös paljon suurempaan komplikaatioiden riskiin kudosten haurauden vuoksi.
nämä rajoitukset ovat korostaneet tarvetta lääketieteellisiin toimenpiteisiin, jotka voisivat ehkäistä tai viivyttää valtimokomplikaatioita ja mahdollisesti myös muissa kudoksissa esiintyviä komplikaatioita. 2000-luvun alussa Georges Pompidoun sairaalan geneettinen kardiologian ryhmä Pariisissa aloitti tutkimuksen celiprololista, kolmannen sukupolven beetasalpaajasta, jolla on heikko beeta-2-agonistitoiminta, heikko alfa 2-salpaaja ja suorat sileän lihaksen rentouttamisominaisuudet. Oikeudenkäynti lopetettiin kolmen vuoden jälkeen, koska katsottiin, että sen vaikutuksesta kuolleisuuteen ja valtimotapahtumien määrään oli riittävästi näyttöä. Tutkimuksessa oli mukana 53 henkilöä, mikä on huomattavasti alkuperäistä arviota pienempi määrä siitä, mitä lopullisten tulosten saavuttamiseksi tarvittaisiin. Vain 33 osallistujalla todettiin COL3A1-mutaatioita, jakautuminen hoidettujen (11) ja hoitamattomien (22) välillä oli epäsymmetrinen, eikä ollut selvää, säilyikö satunnaistaminen. Alaryhmäanalyysi antoi viitteitä positiivisesta vaikutuksesta, mutta testiryhmä oli hyvin pieni ja tilastollinen luottamus Alhainen.
seurantatutkimukseen osallistui 144 yksilöä, joilla oli mutaatiovahvisteinen vesisairaus. Mikä tärkeintä, tämä tutkimus ei ollut satunnaistettu kontrolloitu kliininen tutkimus. Satunnaistamista ei tapahtunut, ja monet potilaat siirtyivät tutkimuksen aikana joko ilman hoitoa tai vaihtoehtoista hoitoa seliprololiin, mikä rajoitti hoitostrategioiden vertailua. Seliprololilla hoidettuihin henkilöihin verrattaessa käytetty ryhmä oli pieni (alle 10% kokonaismäärästä) ja koostui suurelta osin henkilöistä, joiden katsottiin olevan seliprololi-intolerantteja tai jotka antoivat viitteitä siitä, etteivät he olleet kiinnittyneet annoshoitoon. Myöskään tutkimuksen aikana seliprololihoitoon vaihtaneiden potilaiden kohdalla aiemmin lääkkeettömään tai vaihtoehtoiseen lääkitykseen käytetty aika ei sisältynyt tutkimukseen analyysia varten. Potilaita tai tutkijoita ei sokaistu hoitotilanteesta. Koska verrokkiryhmä on pieni ja puolueellisuutta on paljon, tämän tutkimuksen tekijät päättelivät, ettei seliprololin voida päätellä suojaavan ihmisiä, joilla on vesipöhö. Tämä ajatus toistui pääkirjoituksessa, joka liittyi tätä työtä kuvailevaan julkaisuun. Amsterdamissa toukokuussa 2018 pidetyssä kansainvälisessä vascular Ehlers-Danlos-syndroomakokouksessa ilmaistu konsensus korosti seliprololin laajan ja hyvin kontrolloidun kliinisen tutkimuksen tarvetta vesissä ja kansainvälisen lääketieteellisen yhteisön innokkuutta auttaa tässä pyrkimyksessä.
noin kaksi vuotta sitten Acer Therapeutics haki FDA: lta celiprololin ainoaa jakelijaa Yhdysvalloissa, jos se lopulta hyväksyttäisiin käytettäväksi vesissä. Se yksinomainen lupa myönnettiin. Acer Therapeutics pyysi sitten, että FDA hyväksyisi celiprololin käytön vain vesisuihkupotilailla ensimmäisen tutkimuksen tulosten ja luonnontieteellisen tutkimuksen pitkän aikavälin turvallisuutta ja tuloksia koskevien tietojen yhdistelmän perusteella.
