mitä kryopyriiniin liittyvät jaksolliset oireyhtymät ovat?

Kryopyriiniin liittyvät jaksolliset oireyhtymät tai oireyhtymät (CAPS), joita kutsutaan myös kryopyrinopatioiksi, ovat geneettisiä autoinflammatorisia oireyhtymiä, jotka määritellään kryopyriiniproteiiniin vaikuttavien ”funktionaalisen vahvistumisen” mutaatioiden kautta.

CAPS-järjestelmässä on kolme erillistä kliinistä oireyhtymää.

• familiaalinen kylmä autoinflammatory syndrome (FCAS)
• Muckle-Wells syndrome (MWS)
• vastasyntyneillä alkava Multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurological, cutaneous and articular syndrome (NOMID/CINCA)

lievin muoto on FCAS, ja vaikein muoto, NOMID / CINCA, on usein kuolemaan johtava. Kliiniset päällekkäisyydet on nyt tunnustettu, mikä viittaa siihen, että nämä ovat jatkumo sairauksia.

jotkut Schnitzlerin oireyhtymätapaukset voivat myös kuulua tähän kategoriaan.

kuka saa kryopyriiniin liittyviä jaksollisia oireyhtymiä ja miksi?

Kryopyriiniin liittyvät jaksolliset oireyhtymät ovat kaikki autosomaalisesti dominoivia geneettisiä tiloja, eli kliinisen oireyhtymän kehittymiseen tarvitaan vain yksi kopio poikkeavasta geenistä. FCAS ja Muckle-Wells oireyhtymä ovat yleensä familiaalinen, peritty yksi vaikuttaa vanhempi. NOMID / CINCA esiintyy spontaanina mutaationa, sillä se aiheuttaa vakavia vammoja ja on usein hengenvaarallinen ennen aikuisikää.

potilaita, joilla on päällekkäisiä piirteitä, raportoidaan yhä useammin:

• FCA: n ja MWD: n välillä
• MWD: n ja lievän NOMID/CINCAN välillä
• , mutta ei FCA: n tai MWS: n ja vaikean NOMID / CINCAN välillä.

esimerkkejä ovat kylmäherkkyys, usein toistuva päänsärky tai oireeton papilledeema (turvotus silmän takaosassa) MWD-potilailla tai kuurous FCAS-potilailla. Jopa yhden perheen jäsenet voidaan luokitella erilaisiin oireyhtymiin kliinisten ominaisuuksien perusteella.

molekyylibiologia ja genetiikka

kaikki kolme tilaa johtuvat mutaatioista samassa geenissä, NLRP3: ssa, joka sijaitsee kromosomissa 1 (1q44). Noin 100 erilaista mutaatiota, enimmäkseen missense-mutaatioita tämän geenin ekson 3: ssa, on tunnistettu potilailla, joilla on kryopyriiniin liittyvä jaksollinen oireyhtymä. Eksoneissa 4 ja 6 on harvoin havaittu missense-mutaatioita. Tietyt mutaatiot johtavat tiettyyn kliiniseen oireyhtymään esim.y570c, Y570F, F309S, F523L raportoidaan vain vaikeissa NOMID/CINCA. Muita mutaatioita (esim.R260W, V198M, V262G, D303N) on tunnistettu useammassa kuin yhdessä kliinisessä kuvassa, jopa yhden perheen sisällä. Tämä viittaa siihen, että voi olla muita vaikutuksia, joko geneettisiä tai ympäristöön, jotka vaikuttavat kliiniseen esitystapaan. Oireettomia kantajia on havaittu myös lähinnä sairastuneissa perheissä.

NLRP3-geeni ilmenee erityisesti valkosoluissa (erityisesti neutrofiileissä) ja kondrosyyteissä (rustosoluissa). Se koodaa kryopyriiniä, tulehdusta aiheuttavaa proteiinia. Tulehdussairaudet ovat solujen sisällä olevia proteiinikomplekseja. Ne ovat tärkeitä synnynnäisessä immuunijärjestelmässä. Tautiin liittyvät kryopyriinimuutokset johtavat säätelyvaiheen häviämiseen, jolloin kaspaasi-1: n aktivaatio lisääntyy ja siten interleukiini (IL) – 1: n aktivaatio lisääntyy. Aktivoitu IL-1β on tehokas stimulaattori tulehduksellisessa kaskadissa. Nlrp3-geenin ilmentyminen kondrosyyteissä voi vaikuttaa nivelkipuun/ – turvotukseen FCA-ja MWS-potilailla sekä luiseen liikakasvuun NOMID / CINCA-potilailla. Jälkimmäinen ei näytä reagoivan IL-1-reseptorin salpaukseen. Kondrosyyttien ilmentyminen voi myös olla mukana sensorineuraalisen kuurouden kehityksessä MWS: ssä ja NOMID/CINCA: ssa.

mekanismi, jolla kylmyys laukaisee hyökkäykset FCAS: ssä, on edelleen tuntematon.

kaikissa kliinisesti tyypillisissä CAPS-tapauksissa ei ole havaittu NLRP3-geenimutaatiota, erityisesti nomid / CINCA-muodossa. Somaattisten mutaatioiden, sikiön kehityksen aikana tapahtuvien geenimutaatioiden, on todettu selittävän pienen määrän ilmeisesti mutaationegatiivisia tapauksia. Tämän jälkeen nlrp3-mutaatio havaitaan vain osassa ääreisveren soluista. Tällainen testaus on vaikeaa, ja nykyisin sitä tehdään vain tutkimusympäristössä.

mitkä ovat kryopyriiniin liittyvien jaksollisten oireyhtymien kliiniset piirteet?

näiden kolmen tilan yhteisiä kliinisiä piirteitä ovat jaksottaiset tai toistuvat kohtaukset, jotka sisältävät:

• kuume
• urtikarian kaltainen ihottuma (KS.alla)
• nivelkipu
• sidekalvotulehdus.

lisäksi jokaisella oireyhtymällä on omat erottuvat kliiniset ominaispiirteensä (katso tietyn oireyhtymän kuvaus).

mitkä ovat ihottuman piirteet?

urtikarian kaltainen ihottuma on kliinisesti ja histologisesti sama kaikissa kryopyriiniin liittyvissä jaksollisissa oireyhtymissä.

• se on yleensä oireyhtymän ensimmäinen merkki.
• se kehittyy syntymähetkellä tai pian sen jälkeen tai varhaislapsuudessa.
• se on muuttava — eli iholeesiot liikkuvat ympäriinsä.
• saattaa esiintyä Makulopapulaarista tai urtikariaa muistuttavaa ulkonäköä.
• oireet ovat yleensä epätyypillisiä urtikarialle, johon liittyy kutinan sijaan kirvelyä, kirvelyä, kuumotusta ja / tai kireyttä.
• leesiot kestävät alle 24 tuntia.
• niissä näkyy usein vuorokausirytmi, joka on illalla huonompi.
• intensiteetti vaihtelee potilaiden ja jaksojen välillä.

Kryopyriiniin liittyvä jaksollinen syndrooma ihottuma

miten kryopyriiniin liittyvät jaksolliset oireyhtymät diagnosoidaan?

kryopyriiniin liittyvän jaksottaisen oireyhtymän diagnosointia tulee harkita potilailla, joilla esiintyy toistuvia kuume -, ihottuma -, nivelkipu-ja silmätulehdusjaksoja ilman merkkejä infektiosta tai autoimmuunisairaudesta. Vaikka nämä kaikki ovat autosomissa vallitsevia olosuhteita, positiivinen sukuhistoria ei välttämättä aina synny.

kryopyriiniin liittyvän jaksollisen oireyhtymän diagnoosin viivästyminen on yleistä, sillä kaikki muodot ovat harvinaisia. Virusinfektioiden ja allergioiden ensidiagnoosit otetaan yleensä huomioon. Tämä diagnoosin ja sitä kautta hoidon viivästyminen voi johtaa interleukiini-1: n aiheuttamiin elinvaurioihin, kuten kuurouteen ja amyloidoosiin.

veren akuutin vaiheen reagoivat aineet, kuten erytrosyyttien sedimentaationopeus (ESR), C-reaktiivinen proteiini (CRP) ja seerumin amyloidi A (SAA), lisääntyvät huomattavasti, vaikka potilas olisi hyvin episodien välissä. Krooniseen tautiin liittyvää anemiaa ja valkosolujen, erityisesti neutrofiilien, määrän lisääntymistä voidaan havaita.

urtikarian kaltaisesta ihottumasta otettu ihobiopsia voi viitata kryopyriiniin liittyvän jaksottaisen oireyhtymän diagnosointiin, koska siinä esiintyy perivaskulaarista ja joskus peri-ekcriiniä (hikirauhasen ympärillä) neutrofiilistä solutautia retikulaarisessa verinahkassa, ilman syöttösoluja tai vaskuliittia. Tämä on aivan erilainen kuin normaali urtikaria (nokkosihottuma).

nlrp3-geenin ekson 3: n sekvensointiin on saatavilla kaupallinen testi. Näin havaitaan suurin osa, mutta ei kaikkia tunnettuja kryopyriiniin liittyviä jaksollisia oireyhtymiä.

mikä on kryopyriiniin liittyvien jaksollisten oireyhtymien hoito?

kaikki kolme kliinistä oireyhtymää reagoivat erittäin hyvin interleukiini-1-antagonistihoitoon, kuten anakinraan, rilonaseptiin ja kanakinumabiin. Kaikki CAPS-potilaat saavat hoitovasteen edellyttäen, että heille annetaan riittävä annos.

Anakinra

biologisen aineen, IL-1-reseptoriantagonistin, dramaattinen teho on osoitettu useissa laajoissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui monia kryopyriiniin liittyviä jaksottaisia oireyhtymiä sairastavia potilaita. Sitä annetaan päivittäin ihonalaisena injektiona, ja paikalliset pistosreaktiot (kutina, turvotus, punoitus) ovat yleisimpiä haittavaikutuksia. Anakinra on nomid/CINCA-hoidon standardi ja FDA hyväksyi tämän käyttöaiheen vuonna 2013. Annosalue vaihtelee: 0, 5–1, 5 mg/kg/d FCA: lla, enintään 3, 5 mg/kg/d MWS: llä ja enintään 10 mg/kg/d vaikealla nomid/CINCA: lla imeväisillä.

Huom: anakinraa ei ole rekisteröity eikä tuettu Uudessa-Seelannissa (maaliskuu 2011). Muissa maissa, kuten Yhdysvalloissa ja Euroopassa, sen rekisteröity käyttöaihe on nivelreuma.

rilonasepti

Rilonasepti oli ensimmäinen FDA: n hyväksymä CAPS-lääkehoito. Se hyväksyttiin vuonna 2008 aikuisten ja 12-vuotiaiden lasten FCA-ja MWS-hoitoon. Rilonasepti on dimeerinen fuusioproteiini, joka sitoutuu interleukiini-1-reseptorin lisäproteiiniin ja IL-1-tyypin 1 reseptoriin. Se annetaan viikoittain pistoksena ihon alle. Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu lieviä tai kohtalaisia haittavaikutuksia, kuten paikallisia pistoskohdan reaktioita, ylähengitystieinfektioita, päänsärkyä, nivelkipua ja ripulia. Kaksi kuolemantapausta on raportoitu CAPS-RILONASEPT-hoidon aikana: toinen pneumokokkimeningiitin ja toinen sepelvaltimotaudin yhteydessä.

Kanakinumabi

Kanakinumabi on myös FDA: n (2009) hyväksymä FCA: n ja MWS: n käyttöön, ja se on hyväksytty 4 vuoden iästä alkaen. Euroopassa se on hyväksytty kaikenlaisille korkeille. Kanakinumabi on täysin humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka on suunnattu erityisesti IL-1β: tä vastaan. Se annetaan ihonalaisena injektiona 8 viikon välein. Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 35 CAPS-potilasta, yleisiä haittavaikutuksia olivat nasofaryngiitti, nuha, pahoinvointi, ripuli ja kiertohuimaus. Paikallisia pistoskohdan reaktioita ei raportoitu. Kaksi tutkimusten aikana ilmoitettua vakavaa haittatapahtumaa olivat huimaus akuutin kulman glaukooman yhteydessä ja toistuva alempien virtsateiden infektio, johon liittyi sepsis. Huimaus voi kehittyä yleisemmin potilailla, joilla on sensorineuraalinen kuurous liittyy joitakin muotoja korkit.

dramaattinen vaste on havaittavissa muutamassa tunnissa tai päivässä injektiosta päivittäisiin oireisiin (kuume, ihottuma, päänsärky, nivelkipu, sidekalvotulehdus) ja akuutin vaiheen reaktioaineisiin veressä. Pitkäaikaiskomplikaatioiden paranemista on raportoitu myös joillakin potilailla, joilla on kuulon menetys, näön menetys, amyloidoosi (munuaissairaus), kasvun hidastuminen, mutta ei luuston poikkeavuuksia tai olemassa olevaa kehitysvammaisuutta, joita on havaittu vaikeissa NOMID/CINCA-tutkimuksissa. On näyttöä siitä, että hoidon aloittaminen hyvin pienillä lapsilla voi ehkäistä tai minimoida pitkäaikaisen neurologisen vamman.

hyvin pienten lasten pitkävaikutteisten IL-1-lääkkeiden käyttöä on suositeltu antibioottiprofylaksian ja immunisaation yhteydessä Streptococcus pneumoniae-ja Haemophilus influenzae-bakteereita vastaan samoin kuin pernan poiston jälkeen.

Il-1BETA-valmisteen vaikutusta ehkäisevillä hoidoilla on ollut dramaattinen vaikutus näistä harvinaisista kryopyriiniin liittyvistä jaksollisista oireyhtymistä kärsivien elämänlaatuun.