kaksikymmentäviisi tapausta ja tapaussarjaa käsittelevää raporttia, jotka sisältävät yksityiskohtaisia tietoja kliinisistä merkeistä ja oireista myöhään alkaneissa cblC-tapauksissa. Tiedot kaikista merkityksellisistä muuttujista, jos niitä ei ole johdonmukaisesti esitetty raporteissa ja ne ilmoitetaan näin ollen eri tapausten määrästä tietojen saatavuuden mukaan.

raportit kattoivat 58 tapausta, joista 30 oli naisia ja 22 miehiä . Kolme kliinisesti oireetonta henkilöä, joilla oli taudin tyypillinen biokemiallinen profiili, raportoitiin -. Yksi kliinisesti oireeton nainen oli tunnistettu tutkimuksissa, jotka tehtiin sen jälkeen, kun hänen lapsensa vastasyntyneiden seulonnassa havaittiin vähän vapaata karnitiinia . Yksi oireeton naispotilas ja yksi miespotilas diagnosoitiin perheseulonnalla diagnostisen työn jälkeen heidän oireilevilla sisaruksillaan.

Miesten (n = 21) ja naisten (n = 28) jakautuminen 49 oireisella potilaalla oli epätasaista (suhde 0, 75).

taulukossa 1 on yhteenveto julkaistujen tapausten sukupuolesta, iästä ja kliinisistä oireista, hoidosta ja lopputuloksesta (lukuun ottamatta tässä raportissa esitettyjä kolmea uutta tapausta). Kliiniset merkit ja oireet on kuvattu 55 oireisen potilaan raporteista . Kaiken kaikkiaan yleisin oire oli kognitiivinen heikkeneminen/heikentyminen, jota seurasivat neurologiset oireet, kuten selkäytimen myeliinin affektiot, ataksia ja kouristukset. Hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (Hus) ja pulmonaalihypertensio (PAH) liittyivät usein toisiinsa. Makrosytoosia tai makrosyyttistä anemiaa esiintyi alle 20%: ssa tapauksista. Glomerulopatioita ja tromboembolisia tapahtumia havaittiin harvoin.

kliinisten merkkien ja oireiden esiintymistiheys 55 potilaalla, joilla oli myöhäisen cblc-puutos.

tietoa sairauden alkamisiästä oli saatavilla 39 oireisella potilaalla (keskiarvo 15 vuotta; mediaani 12 vuotta, vaihteluväli 1.3-44 vuotta). Oireiden esiintymistiheys vaihtelee huomattavasti eliniän aikana. Taudin ikäkohtaiset mallit on kuvattu kuvassa 3. HUS (iän mediaani alkamishetkellä 6; keskiarvo 7, 8, vaihteluväli 1, 25-20 vuotta) ja pulmonaalihypertensio (mediaani alkamishetkellä 3; keskiarvo 4, vaihteluväli 1, 25-14 vuotta) olivat yleisimpiä oireita hyvin pienillä lapsilla. Vanhemmilla lapsilla/nuorilla yleisimpiä olivat psyykkiset oireet (mediaani ikä alussa 14; keskiarvo 21, 6, vaihteluväli 10-42 vuotta), ataksia / dysartria (mediaani ikä alussa 16; keskiarvo 20, 8, vaihteluväli 4-44 vuotta) ja kognitiivinen heikkeneminen (mediaani ikä alussa 17; keskiarvo 19, vaihteluväli 4-34 vuotta).; aikuisilla kognitiivisen heikkenemisen ja ataksian/dysartrian lisäksi tromboemboliset tapahtumat (mediaani ikä alkamassa 29; keskiarvo 28, 5, vaihteluväli 16-44 vuotta), neuropatia/myelopatia (mediaani alkamassa 23; keskiarvo 27, 3, vaihteluväli 12-44 vuotta) ja ei-HUS munuaistauti (glomerulopatiat) (mediaani alkamassa 39; keskiarvo 34, 4, vaihteluväli 16-42 vuotta) olivat hallitsevia piirteitä.

ikä sairauden alkamishetkellä (kumulatiivinen) 39 potilaalla, joilla oli myöhäisen cblc: n häiriö.

p> potilaiden lukumäärä ja ikä tärkeimpien kliinisten oireiden alkamishetkellä 39 potilaalla, joilla cblc-vika ilmeni myöhään. * Jokainen sarake edustaa yhtä potilasta.

taudin lopputulos vaihteli kahdeksan potilaan kuolemasta (viidestä diagnoosi voitiin vahvistaa vasta kuoleman jälkeen) seitsemän hoidetun potilaan täydelliseen toipumiseen. Tarkistetussa näytteessä neurologinen ja kognitiivinen paraneminen tapahtui yhdellätoista potilaalla; munuaistoiminta vakiintui kahdella potilaalla. Kliinisten oireiden katsottiin yleisesti reagoivan hoitoon Fischerin ym. raportoimissa kohorteissa. ja Rosenblatt et al. .

Magneettikuvauslöydöksiä raportoitiin yksityiskohtaisemmin seitsemällätoista potilaalla. Normaali aivokuvaus oli kahdella oireilevalla potilaalla. Aivotilavuuden heikkenemistä havaittiin kahdeksalla potilaalla. Aivojen valkoisen aineen leesioita oli seitsemällä potilaalla ja periventrikulaariset (lähes) konfluentit valkoisen aineen hyperintensiteetit T2-kuvissa näyttivät olevan selvä kuvio. Selkäytimen myeliinipatologiaa raportoitiin neljässä tapauksessa, joista yhdessä se merkittiin selkäydininfarktiksi ja kuvattiin voimakkaina signaaleina T2-painotetuissa kuvissa kolmella potilaalla.

18 tapausta koskevissa raporteissa mainittiin ensimmäisten oireiden ja diagnoosin välinen aika, joka vaihteli kolmesta kuukaudesta yli 20 vuoteen (tietoja ei näy).

diagnoosihetkellä keskimääräinen tHcy oli 138 µmol/L (n = 31; vaihteluväli 28-309 µmol / L; viitealue 5-15) ja laski kaikilla hoitoa saavilla potilailla keskiarvoon 35 µmol/L (n = 15; vaihteluväli 8-169 µmol/L). Met-keskiarvo oli aluksi alhainen (11, 5 µmol/L) (n = 17; vaihteluväli 4-34 µmol/L; vertailualue 20-45) ja se nousi arvoon 33 µmol/L (n = 11; vaihteluväli 12, 7-62 µmol/L). Keskimääräinen MMA-arvo virtsassa taudin alkaessa oli 1950 µmol/mmol kreatiniini (n = 13; vaihteluväli 118-5558 µmol/mmol kreatiniini; viitealue < 10) ja laski 98 µmol/mmol kreatiniiniin seurannan aikana (n = 7; vaihteluväli 5, 8-250 µmol/mmol kreatiniini).

tietoa genotyypistä oli saatavilla 42 yksilöstä, mukaan lukien tässä asiakirjassa esitetyt kolme uutta tapausta. C.271dupa (21%), C.394c > T (21%) ja C.609G > a (11%) olivat yleisimmät mutatoituneet alleelit tässä kohortissa myöhään alkaneilla potilailla. Homotsygoottisuus c.394c > T –mutaatiota-genotyyppiä, jonka on aiemmin kuvattu liittyvän myöhäiseen cblC – vikaan-esiintyi seitsemällä yksilöllä ja oli siten tämän populaation yleisin genotyyppi. Homotsygoottisuus c: lle.271dupa-mutaatio, joka liittyy varhaiseen cblC-virheeseen, oli vain yhdellä myöhäisoireisella potilaalla .

havainnollistavat raportoimattomat tapaukset

tapaus 1: psyykkiset oireet nuoruusiässä ja HUS aikuisuudessa

muuan 23-vuotias portugalilaismies ei-verisukulaisesta perheestä tuli lääkäriin 23-vuotiaana. Historia paljasti, että potilaan sisko oli kuollut 18 kuukauden ikäisenä tuntemattomaan tilaan. Potilaalla oli ollut ongelmia koulussa tarkkaavaisuushäiriöiden ja aggressiivisen käytöksen vuoksi ja hän lopetti koulunkäynnin neljätoistavuotiaana. Masennusjakso ja liiallinen huumeidenkäyttö tapahtui parikymppisenä. 22-vuotiaana hänet otettiin psykiatriselle osastolle ”oudon” käytöksen, ahdistuksen ja depersonalisaatiohäiriön merkkien vuoksi.

sisäänpääsyn yhteydessä potilaalla raportoitiin kuukauden ajan etenevää asteniaa ja hengenahdistusta kävelyn yhteydessä, ylävatsakipua, ruokahalun vähenemistä ja tahatonta 14 kg: n painonlaskua kahden kuukauden aikana. Arteriaalinen hypertensio (verenpaine 200/110 mmHg) oli läsnä ja oftalmoskopiassa todettiin III asteen retinopatia, johon liittyi kroonista hypertensiota myötäileviä verenvuotoja. Potilaan näöntarkkuus tai nystagmus eivät heikentyneet missään vaiheessa.

laboratoriokokeissa todettiin makrosyyttistä anemiaa (hemoglobiini 73 g / L, solususkulaaritilavuuden keskiarvo 99.5 fl), korkea retikulosyyttipitoisuus (50, 4% o, viitealue 5-15), runsas fragmentosyytti ja alhainen verihiutalepitoisuus (88 000/mm3). Urea-arvo (21, 7 mmol/L, vertailuraja 2, 8-7, 1) ja kreatiniini (523 µmol/L, vertailuraja 62-106) olivat merkitsevästi koholla ja proteiini (56 g/L vertailuraja 61-79) oli alhainen, jos potilaalla oli proteinuriaa ja hemoglobinuriaa. Munuaisten ja virtsateiden ultraääni ei ollut merkittävä. Sydämen kaikukardiografiassa näkyi selvästi samankeskistä vasemman kammion hypertrofiaa ja kohtalaisen laajentunut vasen eteinen. >250 µmol/L (viitealue 5-15) oli ilmeisesti huomaamatta.

pahanlaatuisen verenpainetaudin diagnosoinnissa, johon liittyi sekundaarinen munuaisten vajaatoiminta ja / tai HUS, aloitettiin verenpainelääkitys. Kaksikymmentäneljä tuntia sisäänpääsyn jälkeen elektrokardiogrammissa näkyi kääntyneitä T-aaltoja kohonneiden troponiinipitoisuuksien läsnä ollessa ja potilas siirrettiin teho-osastolle. Verenpainetta oli vaikea vakauttaa edes kuuden verenpainelääkkeen peräkkäisellä ja yhteisellä käytöllä. Tällä hetkellä potilaalla oli kaksi grand mal-kohtausta.

loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta kehittyi 15 päivän kuluessa ja munuaisten korvaushoito aloitettiin. Kuuden viikon sairaalassaolon jälkeen potilas kotiutettiin ja hänelle diagnosoitiin pahanlaatuinen verenpainetauti, johon liittyi sekundaarinen mikroangiopatia, munuaisten vajaatoiminta, retinopatia ja kardiomyopatia.

viisitoista kuukautta myöhemmin, vaikka thcy oli kliinisesti stabiili munuaiskorvaushoidossa, se mitattiin osana rutiiniseurantaa ja pitoisuus oli jälleen erittäin kohonnut annoksella 353 µmol/L. Met (16 µmol / L) oli alhainen, eikä MMA: ta arvioitu. Cblc-vika osoitettiin viljellyissä fibroblasteissa Met-ja seriinimuodostuksella, – Kobalamiinien otolla ja koentsyymisynteesillä sekä propionaatin inkorporaatiolla . Molekyyligeneettinen analyysi paljasti homotsygoottisuuden c.565C > a (p.R189S) missense-mutaatiolle eksonissa 4. Tämä mutaatio oli aiemmin kuvattu yhdisteen heterotsygoottisuudessa kahdella espanjalaisella myöhäislähtöisellä potilaalla , yhdellä myöhäislähtöisellä potilaalla, jonka alkuperää ei ole määritelty, ja kahdella portugalilaisella varhain alkavalla potilaalla .

aluksi tHcy-tasot noin 37-66 µmol/L saavutettiin päivittäisillä LASKIMONSISÄISILLÄ OH-Cbl-injektioilla ja oraalisilla betaiinilla (16 g/d), karnitiinilla (1 g/d) ja folaatilla (5 mg / d). Seuraavien viiden vuoden aikana mediaani tHcy-taso oli 70 µmol/L (range24-149 µmol/L), mediaani veren MMA-arvo oli 18 µmol/L (ref <0, 28) ja mediaani Met-arvo oli 28 µmol/L, kun vaste oli joskus optimaalista heikompi. Tällä välin potilaalle tehtiin munuaisensiirto, ja seuraavien viiden vuoden aikana munuaisten toiminta oli vakaa. Sydämen morfologia normalisoitui, mutta verenpainetta alentava hoito kolmen lääkkeen yhdistelmällä oli edelleen tarpeen. Mielenkiintoista on, että psykososiaalinen sopeutuminen ja toimintakyky paranivat selvästi. Potilas pystyi ylläpitämään kestävää parisuhdetta ja perhe-elämää, pitämään sosiaalisia kontakteja ja tavoittelemaan menestyksekästä ammattiuraa.

Tapaus 2: Neuropatia, selkäytimen subakuutti ja yhdistetty rappeutuminen, kognitiivinen heikkeneminen, masennus ja tromboembolia

aiemmin terve, 26-vuotias itävaltalaismies, jolla oli symmetrisen sensorimotorisen neuropatian kliiniset oireet. Sukuhistoria oli tapahtumaköyhä ja ilman todisteita verisukulaisuudesta. Tila oli etenevä, immuunivälitteinen neuropatia diagnosoitiin ja immunosuppressiivinen hoito aloitettiin. Tila kuitenkin paheni ja B12-vitamiinin puutokseen perustuvaa myelopatiaa epäiltiin erityisesti silloin, kun potilaalle kehittyi 30 vuoden iässä subakuutti thoracal myelopatia, johon liittyi hypoestesia, asentoaistin häiriö, patologinen refleksimalli ja äkilliset kävelyvaikeudet. MYELONIN magneettikuvaus tuki tätä ajatusta, mutta koska seerumin B12-vitamiinitasot olivat toistuvasti normaalit, hypoteesia ei enää jatkettu. Tällä hetkellä potilas valitti Lisäksi 8 kg: n tahattomasta painonpudotuksesta ruokahaluttomuuden vuoksi; heikentynyt lähimuisti, keskittymisvaikeudet ja sekavuus. Samanaikaisesti potilaalle kehittyi syvä laskimotukos, jota edisti nilkkanivelvamman aiheuttama vähentynyt liikunta. Lisätutkimukset paljastivat perifeerisen keuhkoveritulpan, joka johtui protrombiinigeenin heterotsygoottisesta mutaatiosta. Useita kuukausia myöhemmin etenevien neurologisten ja psykiatristen oireiden vuoksi potilas siirrettiin toista lausuntoa varten tertiäärikeskukseen. Neuropatiasta ja myelopatiasta johtuvan aistinvaraisen ataksisen kävelyhäiriön lisäksi potilaalla oli masennusta ja kognitiivisia häiriöitä, mukaan lukien hidas menentaatio, muistin heikkeneminen, tarkkaavaisuushäiriöt ja toimintakyvyn heikkeneminen. Metaboliatutkimukset lisäsivät huomattavasti tHcy: n (228-264 µmol/L) vähäistä met-arvoa (7, 7 µmol/L) ja erittäin runsasta erittymistä virtsaan kvalitatiivisessa analyysissä, jossa todettiin normaalit B12-vitamiini-ja holotranskobolamiinipitoisuudet. Cblc-vika osoitettiin entsymaattisilla ja komplementaatiotutkimuksilla viljellyissä fibroblasteissa kuvatulla tavalla . MMACHC-geenin molekyyligeneettinen analyysi paljasti intronissa 1 (c.82-1g > a) ja ekson 4: ssä missense-mutaation (c.482g > a).

hoito OH-Cbl: llä 3-2 mg/viikko lihakseen, betaiinilla 2-6 g PO/vrk, foolihapolla 1-5 mg PO / vrk aloitettiin, ja se johti kognitiivisten ja psyykkisten oireiden häviämiseen ja myelopatian paranemiseen. Biokemiallinen vaste oli huomattava; tHcy-arvot ja MMA-erittyminen vähenivät välittömästi, kun taas Met-arvo pysyi melko alhaisena. Siksi OH-Cbl-hoito mukautettiin 3-5 mg: aan IM/ viikko ja metioniinia 2-125 mg/vrk täydennettiin. Tämän hoitovaiheen jälkeen potilas toipui laajalti, mutta myelopatian jäämiä jäi. Hänen pääasiallisia vaivojaan ovat aistitoimintojen heikentyminen ja pakaroiden ja pääasiassa alaraajojen hypoestesia motoristen toimintojen palautuessa lähes täysin. Havaitut potentiaalit osoittavat merkittävää paranemista, mutta aksonaalivauriot eivät häviä. Tromboosia ei esiintynyt neljän vuoden seurannan aikana; munuaisten, maksan ja sydämen toiminta sekä näöntarkkuus ja oftalmoskopialöydökset olivat normaalit. THcy-pitoisuudet pysyvät vakaina välillä 50-60 µmol/L, normaaliarvon ylärajalla 40-50 µmol/L ja MMA-erittyminen on vähentynyt arvoon 65 mmol/mol kreatiniini (viitealue <10).

tapaus apatia, reversiibelit valkoisen aineen poikkeavuudet, pareesi ja hengitysvajaus

34-vuotias marokkolaista syntyperää oleva nainen otettiin neurologian osastolle arvioimaan lisääntyvää apatiaa, sekavuutta ja tetrapareesia. Perhehistoria ei ollut merkittävä, eikä potilas tupakoinut, juonut alkoholia tai käyttänyt laittomia huumeita.

heikkoutta ja horjuvaa, horjuvaa kävelyä sekä alaraajojen jännerefleksien menetystä oli esiintynyt kaksi vuotta aiemmin, tuolloin sensorimotoriseksi demyelinoivaksi polyneuropatiaksi. Aivo-selkäydinnesteanalyysi oli normaali ja antigangliosidivasta-aineiden serologinen tutkimus negatiivinen. Potilas toipui merkittävästi, kun häntä hoidettiin laskimonsisäisellä immunoglobuliinilla. Toipumisvaiheessa todettiin ahdistuneisuushäiriö. Seuraavan 12 kuukauden aikana hänen psykiatrisen sairautensa luokitusta kuitenkin tarkistettiin useita kertoja ja hänelle määrättiin erilaisia psykiatristen lääkkeiden yhdistelmiä.

noin neljä viikkoa ennen sisäänpääsyä Marokossa oleskelun aikana potilas keskeytti psykiatriset lääkkeensä ja joutui akuutisti sairaalaan malignin neuroleptioireyhtymän oireiden vuoksi. Seuraavassa hänen palattuaan Marokosta hänen perheensä huomasi lisääntyvää uneliaisuutta ja heikkoutta, mikä johti kyvyttömyyteen huolehtia itsestään ja kommunikoida.

neurofysiologisten tutkimusten perusteella diagnosoitiin akuutti aksonaalinen polyneuropatia. Lisäksi aivojen magneettikuvaus gadoliniumin antamisen yhteydessä paljasti laajoja alueita, joilla oli signaalihäiriöitä ilman tehostumista, ja jotka liittyivät pääasiassa molempien aivopuoliskojen valkoiseen aineeseen ja ulottuivat keskiaivojen rakenteisiin. Aivo-SELKÄYDINNESTEANALYYSI osoitti minimaalista laktaatin, normaalien solujen, proteiinin ja glukoosin nousua. Laajat tutkimukset autoimmuunisairauksien sekä infektioon ja maligniteettiin liittyvien etiologioiden varalta, silmätutkimukset ja raskasmetalleille tai orgaanisille kemikaaleille altistumisen analysointi osoittivat normaalit tulokset. Ajoittainen vatsakipujakso sai epäilemään porfyriaa, ja virtsa-ja verikokeet paljastivat lievää porfobilinogeenin ja Delta-aminolevuliinihapon nousua. Hoitojakso hemearginaatilla aloitettiin oletetusti, kunnes porfyrian geenitestit osoittautuivat negatiivisiksi.

oireenmukaisesta hoidosta huolimatta potilaan tila heikkeni asteittain seuraavien neljän viikon aikana, mikä johti hengitysvajaukseen, joka vaati intubointia ja koneellista ilmanvaihtoa. Lisäksi molemminpuolisia syviä laskimotukoksia esiintyi, vaikka ihonalaista pienimolekyylipainoista hepariinia annettiin johdonmukaisesti profylaktisesti.

potilas siirrettiin neurokriittisen hoidon yksikköön jatkoarviointia varten. Neuraksiksen toistettu magneettikuvaus osoitti signaalipoikkeavuuksien etenevän ja selkäytimen olevan lisäksi mukana. Aiempien tutkimusten systemaattinen tarkastelu ja kliininen esitystapa saivat aikaan metabolisen tutkimuksen, jossa havaittiin kohonnut plasman tHcy (53, 3 µmol/L), Alhainen Met (9, 6 µmol/L) ja MMA-uria (1168 mmol/mol kreatiniini), kun seerumin B12-vitamiinitasot olivat normaalit. Cblc-vika osoitettiin entsymaattisilla ja täydentävillä tutkimuksilla viljellyissä fibroblasteissa ja MMACHC-mutaatioanalyysissä, jossa todettiin aiemmin raportoitu homotsygoottinen mutaatio (c.347 T > C). Hoito Suonensisäisillä Oh-kobalamiini-injektioilla (1000 µg) aloitettiin päivittäin kahden viikon ajan, sen jälkeen kolmesti viikossa seuraavien neljän viikon ajan, minkä jälkeen annettiin viikoittaista lisäystä. Neljän viikon hoidon jälkeen aivojen ja selkärangan magneettikuvaus osoitti valkoisen aineen poikkeavuuksien vähentyneen selvästi ja tHcy -, Met-ja MMA-pitoisuudet olivat palautuneet normaaleiksi. Potilas parani tasaisesti ja hänet voitiin vieroittaa hengityskoneesta. Keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden vieroituksen jälkeen potilas pystyi noudattamaan käskyjä, ja kahden kuukauden kuluttua hän pystyi kävelemään avustuksella. Jatkuvat neuropsykologiset puutteet, kuten sekavuus ja muistinmenetys, vaativat kuitenkin jälkihoitoa laitoshoitolaitoksessa kuuden kuukauden intensiivisen neurologisen kuntoutuksen jälkeen.