alkuperäiset paperit

kokonaislymfosyyttien määrän arvioiminen CD4: n korvaavana määränä AIDS-potilaiden seurannassa

Ana Luiza Dias AngeloI; Camila Dias AngeloI; Alex José Leite TorresI; André Maurício Costa RamosI; Márcia LimaII; Eduardo Martins NettoI, III; Carlos BritesI, III

IInfectious Diseases Research Unit, Professor Edgard Santos Hospital, Federal University of Bahia
IIHematology Service, Professor Edgard Santos Hospital, Federal University of Bahia
IIIInfectious Diseases Foundation of Bahia; Salvador, BA, Brasilia

vastaavuusosoite

Abstrakti

tässä tutkimuksessa arvioitiin lymfosyyttien kokonaismäärää (TLC) CD4+ – solujen määrän korvaavana merkkiaineena opportunistista infektiota vastaan estolääkitystä tarvitsevien potilaiden tunnistamiseksi (CD4 < 200 solua/mm3) ja CD4 < 350 soluja/mm3 (Brasilian CD4: n kynnysarvo aids: in määrittelemiseksi). Arvioimme 1174 HIV-tartunnan saaneen potilaan TLC-ja CD4+ – solujen määrän Salvadorissa Brasiliassa toukokuusta 2003 syyskuuhun 2004. CD4 + – solujen laskenta suoritettiin virtaussytometrialla ja TLC mitattiin automatisoidulla hematologisella laskurilla. Keskimääräinen CD4-määrä oli 430 solua/mm3 (vaihteluväli: 4-2 531 solua/mm3). Keskimääräinen TLC-arvo oli 1 900 solua/mm3 (vaihteluväli: 300-6 200 solua/mm3). TLC: n raja-arvoa 1 000 solua/mm3 käytettäessä positiivinen ennustearvo (PPV) oli 77% CD4 < 200 solua/mm3, mutta herkkyys oli vain 29%, kun taas negatiivinen ennustearvo (NPV) oli 88% 98%: n spesifisyydellä. Samanlaisia löydöksiä havaittiin CD4-määrässä < 350. Kun TLC: lle käytettiin samaa raja-arvoa 1 000 solua/mm3, herkkyys oli 14% ja spesifisyys 99% (PPV= 94%; NPV=62%). 70 / 1,510 (5%) näytteistä CD4-ja CD8-solujen yhteismäärä oli suurempi kuin TLC ja 27% (419 / 1, 510) tämä summa oli alle 65% TLC: stä. TLC: llä on suuri spesifisyys tunnistaa potilaat ennaltaehkäisyyn, mutta melko alhainen herkkyys. Siitä ei ole hyötyä vaihtoehtona CD4+ T-solujen määrälle merkkiaineena HIV-potilailla.

avainsanat: lymfosyyttien määrä, CD4: n määrä, AIDS.

UNAIDSin mukaan yli 45 miljoonaa ihmistä on saanut hiv-tartunnan sen jälkeen, kun ensimmäinen tapaus kuvattiin vuonna 1981. Yli 90 prosenttia HIV-tartunnan saaneista asuu kehitysmaissa. AIDS-epidemia on aiheuttanut valtavia ihmishenkien ja elämänlaadun menetyksiä maailmanlaajuisesti, erityisesti Afrikassa, jossa 70 prosenttia HIV-1-infektioon kuolleista on kuollut .

on syntymässä yksimielisyys siitä, että kehitysmaiden HIV-epidemia vaatii hoitoa antiretroviraalisilla lääkkeillä . Erittäin vaikuttavan antiretroviraalisen hoidon (HAART-hoito) hyödyt on hyvin dokumentoitu. Sen kalleuden vuoksi vain harvat kehitysmaissa asuvat saavat tällä hetkellä antiretroviraalista hoitoa (ART). Maailman terveysjärjestön (WHO) viimeaikaiset aloitteet taiteen lisäämiseksi resurssipulassa ovat johtaneet siihen, että yhä useammat HIV-tartunnan saaneet potilaat pääsevät käsiksi taiteeseen. Hyvin resursoiduissa asetuksissa päätös aloittaa ART perustuu nykysuositusten mukaan pääasiassa HIV-oireiden esiintymiseen ja CD4+ T-solujen määrään .

absoluuttiset CD4+ T-solujen määrät ja CD4+-prosenttiluvut ovat olleet tärkeimmät kriteerit taudin etenemisen seurannassa HIV-1-infektoituneilla potilailla. CD4+ T-solujen määrä < 200 solua/mm3 tai CD4+ – prosenttiosuus < 20%: iin liittyy suurentunut Pneumocystis jiroveci-keuhkokuumeen tai muiden opportunististen patogeenien aiheuttaman infektion riski. Profylaksia P. jirovecia vastaan suositellaan, kun CD4+ T-solujen määrä laskee arvoon < 200 solua/mm .

HIV-infektiota / aidsia sairastavien henkilöiden seuranta edellyttää kalliiden välineiden käyttöä, joita ei ole helposti saatavilla resurssirajoitteisissa ympäristöissä . Laboratoriokokeiden tunnistaminen, jotka auttavat kliinikkoa ennustamaan taudin etenemistä, on hyödyllistä paitsi potilaan taudin kehittymisen seuraamiseksi myös oikean ajankohdan määrittämiseksi hoidon aloittamiseksi . WHO suositteli huhtikuussa 2002 absoluuttisen lymfosyyttimäärän käyttöä vaihtoehtoisena merkkiaineena silloin, kun CD4+ – solumäärää ei ole saatavilla tai siihen ei ole varaa: antiretroviraalisen hoidon aloittamisen kynnysarvona voidaan käyttää lymfosyyttien kokonaismäärää, joka on alle 1 000-1 200 lymfosyyttiä/mm3 . WHO on ehdottanut, että lymfosyyttien kokonaismäärä (TLC) voisi toimia immunosuppression mahdollisena merkkiaineena aina, kun CD4-määrä ei ole käytettävissä, koska TLC saadaan helposti tavanomaisesta täydellisestä verisolumäärästä kertomalla lymfosyyttien prosenttiosuus valkosolumäärällä .

yksi haaste TLC: n käytölle taudin vaiheen ennustamisessa on se, että se ei vähene lineaarisesti ajan kuluessa HIV-infektion aikana, vaan on olemassa stabiiliusaika, jota seuraa nopeampi hajoaminen, joka edeltää kliinisesti määriteltyä aidsia. Lisäksi monet muut tekijät, jotka eivät liity taudin etenemiseen, voivat vaikuttaa TLC: hen .

muut infektiot, kuten HTLV-I / II, voivat vaikuttaa lymfosyyttien absoluuttiseen määrään sekä CD4-solujen määrään. Samanaikaisessa HIV/HTLV-infektiossa havaitut korkeammat CD4 + -lymfosyyttien määrät eivät tuo immunologista hyötyä, vaan saattavat pikemminkin heijastaa HTLV: hen liittyvää epäspesifistä lymfosyyttien proliferaatiota . Tämä voi myös aiheuttaa ennakkoluuloja tällaisten potilaiden arvioinnissa alueilla, joilla näiden lääkeaineiden aiheuttamat samanaikaiset infektiot ovat yleisiä .

käytettävissä olevat todisteet ovat kiistanalaisia TLC: n käytöstä AIDS-vaiheen merkkiaineena. Useat tutkimukset ovat osoittaneet hyvän korrelaation CD4+ T-solujen määrän ja lymfosyyttien kokonaismäärän (TLC) välillä HIV-1-infektoituneilla potilailla. Toisissa tutkimuksissa ei kuitenkaan ole havaittu korrelaatiota TLC-ja CD4+ – solujen määrien välillä.

arvioimme TLC: n hyödyllisyyden merkkiaineena HIV-taudin etenemisen, antiretroviraalisen hoidon aloittamisen (CD4 > 350 solua/mm3, Brasilian raja aidsin määrittelemiseksi) tai opportunisti-infektioiden estohoidossa (CD4 < 200 solua/mm3) HIV+ – potilailla Salvadorissa, Bahiassa, brasilialaisessa kaupungissa, jolla on-demografiset ominaisuudet, jotka muistuttavat Afrikan kaupunkeja.

materiaalit ja menetelmät

tämä prospektiivinen havainnointitutkimus tehtiin Hospital Universitárion AIDS-poliklinikoilla professori Edgard Santos (HUPES), Bahian liittovaltion yliopisto. Tutkimukseen kutsuttiin kaikki Retrovirus-laboratorioon osallistuneet potilaat, jotka arvioitiin rutiininomaisilla CD4/8-solumäärillä. Kaikkia (yli 18-vuotiaita) potilaita pyydettiin antamaan kirjallinen tietoon perustuva suostumus ennen tutkimukseen osallistumista. Pöytäkirjan hyväksyi HUPESIN tutkimuseettinen komitea.

kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen saamisen jälkeen suoritettiin immunologiset arvioinnit. TLC-ja CD4+ T-solujen määrän määrittämiseksi verinäytteet vedettiin EDTA: n kanssa Vacutainer-putkiin; potilailta otettiin 5 mL verinäytteitä ja näytteet analysoitiin samana päivänä. Kaikki näytteet otettiin kello 8-10 välisenä aikana vuorokausirytmin vaihtelun välttämiseksi . TLCs laskettiin hematologisella laskurilla (ADVIA 60, Bayer, Leverkusen, Saksa). T-solujen osajoukko määritettiin virtaussytometrillä (FACScalibur, Becton Dickinson Immunocytometry Systems, Franklin Lakes, USA) ja kolmivärisillä monoklonaalisilla vasta – aineilla (CD3 – peridiniiniklorofylliproteiini , CD8 – fluoreseiini-isotiosyanaatti ja CD4-phycoerytriini ) valmistajan ohjeiden mukaisesti. CD4+ T-solujen absoluuttinen ja prosentuaalinen määrä laskettiin automaattisesti virtaussytometriohjelmistolla (MultiSET). HTLV I ja II seropositiivisuus määritettiin positiivisella entsyymivälitteisellä immunosorbenttimäärityksellä, jonka vahvisti Western blot (BioMérieux, Boxtel, Holanda). Viruskuorma määritettiin NASBA-tekniikalla (Nuklisens HIV-1 QT, Organon, Durham, USA). Kaikki tulokset syötettiin tietokantaan.

tähän tutkimukseen otettiin mukaan 1 174 potilasta, jotka olivat käyneet klinikalla toukokuun 2003 ja syyskuun 2004 välisenä aikana. Tilastoitiin väestötietoja, kuten ikä ja sukupuoli. Potilaat jaettiin kahteen ryhmään:

• HIV-infektoituneet potilaat, jotka saivat hoitoa (N=1 104)

• HIV-infektoituneet potilaat, joilla ei ollut aikaisempaa antiretroviraalista hoitoa (n=70).

herkkyys, spesifisyys ja todennäköisyyssuhteet TLC: n eri raja-arvojen 95 prosentin luottamusvälillä (CIs) absoluuttisen CD4+ T-solujen määrän ennustamiseksi < 200 solua/mm3, < 350 solua/mm3, CD4+ prosenttiosuus < 20% ja < 15%, laskettiin. Spearman-rank-korrelaatiot laskettiin TLC-ja CD4+ T – solujen määrille, CD4+ prosenttimäärille ja CD8+ T-solujen määrille sekä CD4+ T-solujen ja CD8+ T-solujen lukumäärien vertailemiseksi. Korrelaatiot laskettiin koko ryhmälle sekä ryhmille, jotka on stratifioitu CD4+ T-solujen määrällä (< 200 solua/mm3, 200-500 solua/mm3 ja > 500 solua/mm3), ja CD4+ T-solujen määrällä < 350 solua/mm3 tai > 350 solua/mm3.

kaikki analyysit tehtiin SPSS 11.0 for Windows statistical software-ohjelmalla.

tulokset

kaiken kaikkiaan 1 510 TLC-ja CD4+ T-solujen pareittain yhdistettyä määrää 1 174 potilaasta analysoitiin TLC-ja CD4+ T-solujen määrän korrelaation määrittämiseksi ja sen selvittämiseksi, voidaanko TLC-arvoa käyttää CD4+ T-solujen määrän ennustamiseen kliinisessä tilanteessa.

tutkimukseen osallistuneista 1 174 potilaasta 721 (61%) oli miehiä. Ikä vaihteli 18 vuodesta 82 vuoteen (keskiarvo: 39 vuotta). HTLV I: n ja II: n serologia paljasti 1 125 (96%) seronegatiivista koehenkilöä ja 49 (4%) seropositiivia. Yhteensä 1 140 potilasta (94%) oli aiemmin saanut antiretroviraalista hoitoa ja 70 potilasta (6%) ei ollut aiemmin saanut lääkettä.

suurimmalla osalla potilaista (74, 9%) oli vain yksi arviointi tutkimusjakson aikana, 25%: lla oli kaksi tai kolme arviointia ja vain yhtä arvioitiin neljä kertaa.

1 510 havaitusta potilaasta 16, 5%: lla CD4+ T-solujen määrä < 200 solua/mm3, 50%: lla määrä oli 200-500 solua/mm3 ja 33, 5%: lla 3 500 solua / mm3. CD4 + T-solujen prosenttiosuus oli < 20% ja < 15% 26, 5% ja 15% havainnoista. Lähes kaikki (99.8%) potilaista, joilla CD4+ – soluja oli alle 200/mm3, myös CD4+ – soluja oli alle 15%. Yhteensä 41, 5% koehenkilöistä täytti Brasilian kriteerit aidsin määrittämiseksi (CD4+ T-solujen määrä < 350 solua/mm3).

Spearman-rank-korrelaatiot TLC-solujen ja CD4+ T-solujen, CD4+ – prosenttien ja CD8+ T-solujen välillä on esitetty taulukossa 1. TLC: n ja CD4+ T-solujen määrän välillä oli vahva korrelaatio (r = 0, 581) ryhmässä, mutta se heikkeni huomattavasti, kun potilaat jaettiin ryhmiin CD4+ T-solujen määrän mukaan. TLC-solujen ja CD4+ T-solujen korrelaatiot koko ryhmän ja alaryhmien osalta on esitetty kuvassa 1. TLC-ja CD4+ – solujen prosenttiosuuksien välillä ei havaittu merkitsevää korrelaatiota (r=-0, 019) koko ryhmässä. Mielenkiintoista on, että kun havainnot stratifioitiin CD4+ T-solujen määrän mukaan, syntyi voimakas negatiivinen korrelaatio. Vastaavasti TLC: n ja CD8+ – solujen määrän välillä osoitettiin vahva positiivinen korrelaatio (R=0, 763) Koko ryhmässä. Heikko korrelaatio havaittiin myös CD4+-ja CD8+ T-solujen välillä (r=0, 280).

kun käytimme raja-arvoa 1 700 solua/mm3, saimme suurimman yhdistelmän herkkyyttä (76,3%), spesifisyyttä (65,2%) ja NPV: tä (93,1%), mutta PPV oli vain 31, 1%, kun CD4-solujen määrä < 200 solua/mm3. Samalla raja-arvolla saatiin suurin yhdistetty herkkyys (59, 4%) ja spesifisyys (75, 8%) CD4-solujen määrälle < 350 solua/mm3 (taulukot 2 ja 3).

iv id=<1700 solua/mm3: n herkkyys oli vain 45, 8% niiden potilaiden havaitsemiseen, joiden CD4+ – prosenttiosuus < 20% ja spesifisyys 60, 1%. Samalla raja-arvolla saatiin 49, 8%: n herkkyys ja 60%: n spesifisyys ennustamaan potilaita, joiden CD4+ – prosenttiosuus < 15% (Taulukko 4).

kun TLC-raja-arvoa alennettiin, spesifisyys lisääntyi herkkyyden vähenemisen kustannuksella. Emme havainneet eroa CD4+ T-solujen määrän ja TLC: n korrelaatiossa, kun potilaita verrattiin HTLV-serologisten tulosten perusteella.

Keskustelu

jo vuonna 1988 todettiin, että CD4: n absoluuttinen kynnysarvo 200 solua / mm3 voisi määrittää, milloin estohoito tulisi aloittaa Pneumocystis jiroveci-keuhkokuumeen riskin vähentämiseksi. Muissa varhaisissa tutkimuksissa todettiin, että absoluuttinen CD4-raja-arvo 50-100 solua/mm3 on tärkeä Mycobacterium avium bakteremian, toksoplasmoosin ja sytomegalovirusinfektioiden suuremmalle riskille. Profylaksian hyöty opportunisti-infektioita vastaan HIV-positiivisilla potilailla, joiden CD4-arvo < 200 solua/mm3 on hyvin dokumentoitu. Viime aikoina on saatu näyttöä siitä, että varhainen ennaltaehkäisy, kun CD4-määrä saavuttaa < 350 solua/mm3, vähentää merkittävästi muita HIV-positiivisilla potilailla yleisiä bakteeri-ja loisinfektioita, kuten bakteerikeuhkokuumetta, isosporiaasia ja salmonelloosia .

lymfosyyttien alapopulaatioanalyysiin tarvitaan kuitenkin sofystikoituja laitteita, kuten virtaussytometrejä, joita ei useimmissa laboratorioissa ole käytettävissä resurssirajoitteisissa olosuhteissa . Havaitsimme, että TLC: tä, laajalti saatavilla olevaa ja edullista parametria, ei voida käyttää CD4: n määrän korvaamiseen rutiininomaisena immuunijärjestelmän tilan merkkinä ja parhaan ajan määrittämiseen OI-estolääkityksen aloittamiseksi.

useat tutkimukset ovat viitanneet siihen, että TLC: tä voidaan käyttää CD4+ T-solujen määrän ennustamiseen HIV / AIDS-potilailla. Fournier ja Sosenko osoittivat, että lymfosyyttien kokonaismäärällä on kliininen hyöty AIDS-vaiheen ennustajana. Lisäksi tutkimuksessa, johon osallistui 828 potilasta (2 866 havaintoa) Yhdysvalloissa, Blatt et al. todettiin, että TLC oli hyödyllinen merkittävän immunosuppression indikaattori, joka määriteltiin CD4+ T-solujen määräksi < 200 solua/mm3. Kumarasamy ym. ilmoitti, että TLC voisi toimia edullisena työkaluna tunnistamaan potilaan, jolla on AI-riski, ja määrittämään, milloin aloittaa profylaksia resurssirajoitteisissa asetuksissa. Toisin kuin muut tutkimukset, huomasimme, että TLC ei ole hyvä ennustaja CD4+ T-solujen määrä, kuten myös todettu Akinola et al. ja Vand Der Ryst et al. .

Spearman rank-testissä (r=0,581) Löytyi hyvä korrelaatio TLC-ja CD4-lukujen välillä. Se oli kuitenkin heikompi kuin Intiassa (r=0,744), Englannissa (r=0,76), Pohjois-Amerikassa (r = 0,77) ja Etelä-Afrikassa (r=0,70). Muut kirjoittajat saivat myös vahvempi korrelaatio näiden parametrien (r=0,68); Badri ja puu (r=0,61); ja Pascale et al. (R=0, 68)]. Sen sijaan Akinola et al. osoitti heikon korrelaation (r=0.43), kun verrataan kaikkia havaintoja.

Kumarasamy et al. todettiin, että TLC < 1400 solua/mm3 oli 76% PPV ja 86% NPV; se oli 73% herkkä ja 88% spesifinen CD4-määrälle < 200 solua/mm3. He havaitsivat myös, että TLC < 1700 solua/mm3 oli 86% PPV, 69% NPV, ja se oli 70% herkkä ja 86% spesifinen CD4-määrälle < 350 solua/mm3. Samoin blatt et al. osoitti, että TLC < 1400 solua/mm3 oli 80% herkkä ja 90% spesifinen CD4-määrälle < 200 solua/mm3.

Post et al. arvioitiin 831 eteläafrikkalaisen HIV/AIDS-potilaan TLC-ja CD4+ – T-solujen määrää, jotka ennustavat aidsin kehittymistä tai kuolemaa. He päättelivät, että < 1250 solua/mm3 ja CD4+ T-solumäärä < 200 solua/mm3 ennustivat yhtä paljon taudin etenemistä ja sitä voitiin käyttää estolääkityksen aloittamisen raja-arvona.

havaitsimme, että kun TLC: n kynnysarvo oli 1700 solua/mm3, positiivinen ennustearvo oli vain 31, 1% CD4 < 200 solua / mm3 ja herkkyys oli 76, 3%. Negatiivis-ennustava arvo oli 93,1% ja spesifisyys 65,2%. Parempi tulos havaittiin raja-arvolla 350 solua/mm3, jolloin paras korrelaatio TLC: n kanssa oli 1700 solua/mm3 (SE = 59, 4%, SPE = 75, 8%).

käytettäessä TLC: n raja-arvoa 1700 solua/mm3, vain 7%: lla hoidettavista potilaista CD4: n määrä olisi alle 200 solua / mm3. Tämä tarkoittaa, että tällaista raja-arvoa voidaan käyttää vaikeasti immunodepressiivisten potilaiden, OIs-Estolääkitysehdokkaiden, turvalliseen havaitsemiseen. Käyttämällä tätä kynnysarvoa alustavana seulontana voitaisiin saavuttaa jopa 60 prosentin säästö HIV-potilaiden seurantaresursseista.

TLC: n ja CD4 T-solujen prosenttiosuuksien välillä ei havaittu korrelaatiota tässä potilasryhmässä. Varsin voimakas negatiivinen korrelaatio syntyikin, kun havainnot ositettiin CD4-luvuilla. Tämä on samanlainen, mitä havaittiin Beck et al. , Blatt et al. ja Van Der Ryst ym. .

Emme löytäneet vahvoja korrelaatioita neljän mitatun indeksin perusteella (PPV, NPV, herkkyys ja spesifisyys). Kaiken kaikkiaan nämä tulokset osoittavat, että vaikka TLC: n ja CD4+ T-solujen määrän välillä on tilastollinen korrelaatio, TLC ei ole hyvä CD4+ T-solujen määrän ennustaja. Yhteisymmärryksessä Akinola et al. , päätämme, että TLC ei olisi turvallinen merkkiaine CD4+ T-solujen määrälle HIV-tartunnan saaneilla potilailla. Sitä voitaisiin kuitenkin käyttää alustavana seulontana, jotta voitaisiin määritellä väestö, jolla on suurin riski OIs: n kehittymiselle, ja osoittaa profylaksian tarve. Raja-arvo 1 700 lymfosyyttiä oli hyödyllisin tällaisten potilaiden tunnistamisessa.

1. UNAIDS / WHO. Yleiskertomus 2004. 2004.

2. Gange S. J. L. B., Phair J., Riddler S. A., et al. HIV-infektion lymfosyyttien ja hemoglobiinin nopea lasku alkaa CD4-lymfosyyttimäärästä, joka oikeuttaa antiretroviraalisen hoidon. AIDS 2003;17: 119-31.

3. Badri M., Wood R. commodity of total lymphocyte count in monitoring higly active antiretroviral therapy in resource-limited settings. AIDS 2003;17: 541-45.

4. Van Der Ryste K. M., Joubert G., Steyn M., et al. Lymfosyyttien kokonaismäärän korrelaatio. absoluuttinen CD4+ – määrä. CD4 + -prosentteina HIV-1-tartunnan saaneiden eteläafrikkalaisten potilaiden ryhmässä. J Acquir Immune Defic Syndr and Human Retrovirology 1998;19(3): 238-44.

5. Akinola O. O., Adediran I. A., Onayemi O., et al. CD4-solumäärän ennustajan etsintä jatkuu: kokonaislymfosyyttimäärä ei korvaa CD4-solumäärää HIV-tartunnan saaneiden hoidossa resurssipulassa. Clin Infect Dis 2004; 39: 579-81.

6. Pascale J. M. I. M., Contreras P., Gomez B., et al. Immunologiset markkerit ihmisen immuunikatoviruksen infektoimilla potilailla, joilla tauti etenee. Clin and Diagnostic Laboratory Immunol 1997;4(4): 474-7.

7. Kumarasamy N. M. A., Flanigan T. P., Hemalitha R., et al. Kokonaislymphocyte count (TLC) on hyödyllinen työkalu opportunistisen infektion estohoidon ajoituksessa Intiassa ja muissa resurssirajoitteisissa maissa. JAIDS 2002;31: 378-83.

8. Guimarães M. L. B. F., Telles P. R., Galvão-Castro B., et al. Retrovirusinfektioita suonensisäisten huumeiden käyttäjien näytteessä Rio de Janeiron kaupungissa. Brasilia: HIV-1-alatyyppien levinneisyys. ja samanaikainen infektio HTLV-I / II. J Clin Virol 2001; 21: 143-51.

9. Willy R. J. S. C., Macalino G. E., Rich J. D. Long-term non-progression of HIV-1 in a patient coinfected with HTLV-II. Diagn Microbiol Infect Dis 1999; 35: 269-70.

10. Schechter M. Z. R., Machado L. L., Pinto M. E., et al. CD4: n määrän ennustaminen HIV-tartunnan saaneilla brasilialaisilla henkilöillä: Maailman terveysjärjestön Lavastusjärjestelmään perustuva malli. JAIDS 1994; 7: 163-8.

11. Malone J. L., Gray G. C., Wagner K. F. ym. HIV-1 tyypin 1 infektoituneiden potilaiden toistuvien t-auttajan lymfosyyttien määrien vaihtelun lähteet: lymfosyyttien kokonaismäärän vaihtelut ja vuorokausijakso ovat tärkeitä. J Acquir Immune Defic Syndr 1990;3: 144-51.

12. Gebo K. A., Keruly J. C., Moore R. D. absoluuttinen CD4 vs. CD4 prosenttiosuus opportunistisen sairauden riskin ennustamisessa HIV-infektiossa. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 36: 1028-33.

13. JOTKA. Antiretroviraalisen hoidon lisääminen resurssirajoitteisissa asetuksissa: hoitosuositukset kansanterveydelliseen lähestymistapaan. Geneve, 2003.

14. Fournier, Sosenko J. M. Lymfosyyttien kokonaismäärän suhde CD4-lymfosyyttimäärään potilailla, joilla on ihmisen immuunikatovirus. Am J Med Sci 1992;304(2): 79-82.

15. Blatt S. P., Butzin C. A., Hendrix C. W., Lucey D. R. kokonaislymphocyte count as a predictor of absolute CD4+ count and CD4 + procenture in HIV-infected persons. JAMA 1993;269 (5): 622-6.

16. Beck E. J., Gompels M. M., Pinching A. J. Correlation between total and CD4 lymphocyte counts in HIV infection: not making the good an enemy of the not so perfect. STD AIDS 1996; 7(6): 422-8.

17. Jacobson M. A., Khayam-Bashi H., Deeks S. G., et al. Absoluuttinen tai kokonaislymfosyyttien määrä CD4 T-lymfosyyttikriteerin merkkiaineena antiretrovirushoidon aloittamisessa.”AIDS 2003; 17(6): 917-9.

18. F. A. Maartens G. CD4 ja kokonaislymfosyytti lasketaan HIV-taudin etenemisen ennustajina. Q J Med 1996; 89: 505-8.