Abstrakti

kaspaasi-inhibiittorien käyttö on paljastanut vaihtoehtoisten apoptoosin varasolukuolemaohjelmien olemassaolon. Laajakirjoinen kaspaasi-inhibiittori zVAD-fmk moduloi kolmea solukuoleman päätyyppiä. Zvad-fmk: n lisääminen estää apoptoottisen solukuoleman, herkistää soluja nekroottiselle solukuolemalle ja aiheuttaa autofagisen solukuoleman. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että kinaasi RIP1 ja adenosiininukleotidi translocator (ANT)–cyclophilin D (cypd) – kompleksilla on ratkaiseva rooli nekroottisessa solukuolemassa. Zvad-fmk–välitteisen herkistymisen nekroottiselle solukuolemalle taustalla on RIP1: n kaspaasi-8–välitteisen proteolyysin estyminen ja Ants-CypD-interaktion häiriintyminen. RIP1 liittyy myös autofagiseen solukuolemaan. Kaspaasi-inhibiittorit ja knockdown-tutkimukset ovat paljastaneet katalaasin ja kaspaasi-8: n negatiivisen roolin autofagisessa solukuolemassa. RIP1: n positiivinen rooli ja kaspaasi-8: n negatiivinen rooli sekä nekroottisessa että autofagisessa solukuolemassa viittaavat siihen, että näiden kahden solukuolematyypin reitit ovat yhteydessä toisiinsa. Nekroottinen solukuolema edustaa nopeaa soluvastetta, johon liittyy mitokondrioiden reaktiivinen happilajien (Ros) tuotanto, vähentynyt adenosiinitrifosfaattipitoisuus ja muut solujen loukkaukset, kun taas autofaginen solukuolema alkaa ensin selviytymisyrityksenä puhdistamalla Ros-vaurioituneita mitokondrioita. Kuitenkin, kun tätä prosessia tapahtuu liikaa, autofagia itsessään muuttuu sytotoksiseksi ja johtaa lopulta autofagiseen solukuolemaan. Näiden vaihtoehtoisten solukuolemareittien molekyylimekanismien parempi ymmärtäminen voi tarjota terapeuttisia välineitä hermorappeumasairauksiin, iskemia-reperfuusiosairauksiin ja tartuntatauteihin liittyvän solukuoleman torjumiseksi, ja se voi myös helpottaa vaihtoehtoisten sytotoksisten strategioiden kehittämistä syövän hoidossa.