6.5.2 valmistelu

mikropartikkelijärjestelmän kehittämisessä on otettava huomioon koko järjestelmä: itse hiukkanen, vapautumismekanismi ja komponentit. Jokainen näistä parametreista on optimoitava, jotta saadaan tyydyttävä tuote. Siksi on olemassa monia mikrokapselointimenetelmiä kapseloitavan materiaalin ominaisuuksien, seinämämuovausmateriaalin liukoisuuden, hiukkasten koon, seinämän paksuuden ja läpäisevyyden, vapautumisnopeuden ja aineiden fysikaalisten ominaisuuksien mukaan.

mikrokapselointiprosessin valinnassa on otettava huomioon erilaiset fysikaaliset ominaisuudet, kuten liukoisuus ja seinämän materiaalin ympäröimän ytimen kapasiteetti. Ydin ei saa liuketa seinämää muodostavan polymeerin liuottimeen, eikä se saa olla olennaisesti muuttumaton nestemäisessä ytimessä. Spray-pinnoitteessa vesiliukoinen kiinteä aine voidaan päällystää vesiliukoisella polymeeriliuoksella, koska vesi haihtuu nopeasti mikrohiukkasen muodostumisen aikana.

seinän elastisuus määräytyy materiaalin luonteen (esim.polymeeri tai sekoitukset), mikropartikkelien paksuuden ja koon mukaan, koska sen läpäisevyys määrää, kuinka kauan ydinsisältöä voidaan vapauttaa tai säilyttää ennalta määrätyllä nopeudella, kuten kontrolloiduissa vapautussovelluksissa. Seinämuovausmateriaalien liimaominaisuuksiin vaikuttaa merkittävästi lämpötila ja pitoisuus riippuen polymeerimateriaalin fysikaalisista ominaisuuksista (sulamispiste, lasittumislämpötila, kiteinen aste ja hajoamisnopeus).

mikroparticulate-järjestelmien valmistuksessa käytettävien materiaalien fysikaalis-kemiallisilla ominaisuuksilla on suuri merkitys käytettäessä kontrolloitua vapautumista, pitkäaikaista ja / tai lääkkeen kohdentamista, koska kapseloidun lääkkeen farmakokinetiikka tulee riippuvaiseksi järjestelmästä, johon se sisältyy.

Mikrokapselointitekniikoita on ehdotettu, ja niiden yksityiskohdat vaihtelevat suuresti riippuen kapseloitavasta materiaalista ja polymeeriliukoisuudesta, hiukkaskoosta, paksuudesta ja seinämien läpäisevyydestä, vaadittavasta vapautumistyypistä ja-nopeudesta, fysikaalisista ominaisuuksista ja taloudellisesta toteutettavuudesta. Monet näistä menetelmistä perustuvat yksinomaan fysikaalisiin ilmiöihin. Jotkut hyödyntävät kemiallisia reaktioita, kuten polymeroitumista tai polykondensaatiota. Toisissa yhdistyvät Fysikaaliset ja kemialliset ilmiöt. Nykyään kapselointiprosesseja, uusia patentteja ja edistynyttä kehitystä on valtavasti ja yhä enemmän. Tästä syystä voidaan saada kapselointiluokitusta varten systeeminen nimikkeistö.

koaservaatio (faasierotus) – tekniikka perustuu makromolekyylien desolvausilmiöön, ja se johtaa faasierotukseen aluksi homogeenisissa kolloidisissa liuoksissa. Kaikki tekijät, jotka muuttavat kolloidin solvailua tai häiritsevät makromolekyyleistä vastaavan liuottimen ominaisuuksia, aiheuttavat koaservaatiota.

tässä on kyse hyvin yleisestä polymeerin ja polymeerin yhteensopimattomuudesta, jossa kapselin seinämateriaaliksi muodostunut polymeeri hajotetaan ja tähän dispersioon lisätään toinen polymeeri, joka indusoi faasin. Polymeerit ovat yhteensopimattomia ja muodostavat kaksi faasia. Seinämän muodostava materiaali saadaan erottumaan viskoosina nestefaasina eri menetelmillä, kuten muuttamalla lämpötilaa, pH: ta, elektrolyyttikonsentraatiota, lisäämällä sulamatonta ainetta tai lisäämällä toinen materiaali, jolla on korkea liukoisuus polymeerisydämeen tai vastakkaisvaraukseen. Tämän vuoksi kolloidin liukoisuuden väheneminen tapahtuu ensisijaisesti liuottimen ominaisuuksiin vaikuttavien systeemisten olosuhteiden muutosten kautta.

kuva 6.16. Mikrokapselointi koaservaatiolla tai faasierotuksella: a) aktiivisen aineen dispersio polymeeriliuoksessa; b) koaservaation alku; C) mikrokoaservattien asteittainen adsorptio aktiivisen aineen pinnalle; d) mikrokoaservatin tiivistäminen aineen seinämälle, pinnoitteen kovettuminen ja täydellinen poisto.

yksinkertaisessa koaservaatioprosessissa epäolennaisen lisääminen systeemiin aiheuttaa runsaasti polymeerejä sisältävän faasin muodostumisen. Se perustuu kemiallisten reaktioiden kehittymiseen tai ionien vaihtoon vesifaasin/orgaanisen faasin rajapinnassa mikrokapselin seinämien kovettumiseen. Tyypillisiä vesiliukoisia polymeeridispersioita ja niiden liukenemattomia aineita voivat olla esimerkiksi gelatiini ja etanoli tai asetoni; agar ja asetoni; pektiini ja dioksaani tai 2-propanoli; metyyliselluloosa ja asetoni; polyvinyylialkoholi ja 1-propanoli; tai fibrinogeeniä ja 1-propanolia.

kompleksinen koaservaatio on seurausta kahden tai useamman vastakkaisesti varautuneen kolloidin keskinäisestä neutraloitumisesta vesiliuoksessa. Tässä menetelmässä kapseloidaan aktiivinen komponentti polyelektrolyytin vesiliuokseen ja talletetaan mikrokoakervati kapseloitavan materiaalin ympärille lisäämällä toisen vastakkaisesti varautuneen elektrolyytin vesiliuosta. Monimutkaisella koaservaatiotekniikalla tapahtuvan kapseloinnin teollinen merkitys on suurempi, koska tässä tekniikassa ei käytetä kemiallisia ristisilloitusaineita.

Koaservaatio on palautuva prosessi ja yleensä mikrokapseleiden muodostuminen on tasapainoprosessi. Jos tasapaino tuhoutuu, myös vaiheerotus tuhoutuu.

kuva 6.17. Kaavamainen esitys mikropallojen imeytymisestä emulgoinnilla ja liuottimien haihdutuksella.

tuotettujen mikropartikkelien rakenne on olennaisesti matriisi, jossa aktiivinen aine on hajallaan polymeerimatriisissa muodostaen siten mikropalloja.

fuusio-ja emulgointimenetelmässä polymeeri (pinnoitemateriaali) sulatetaan, minkä jälkeen lääkeydin liuotetaan tai kaksi komponenttia fuusioidaan. Emulsion valmistaminen ja sisäkerros jähmettyvät alentamalla järjestelmän lämpötilaa. Mikropartikkelien erottaminen tapahtuu suodattamalla tai sentrifugoimalla. Aktiivisen aineen on oltava termoresistentti, mikä on epätodennäköistä useimmille orgaanisille yhdisteille.

polymerointi eli interfasiaalinen kopolymerointimenetelmä perustuu polymeerien ominaisuuksiin. Nämä ovat makromolekyylejä, joilla on usein kalvonmuodostuskykyä ja jotka voivat muodostaa pinnoitteita, jotka saadaan ryhmittelemällä monomeeristen yksiköiden reaktioita. Niinpä on kehitetty menetelmiä, jotka edistävät mikrokapseliseinien in situ-muodostumista näiden polymeerien avulla. Identtiset monomeerit polymeroituvat ja eri monomeerit polykondensoituvat.

kuva 6.18. Kaavamainen esitys mikrohiukkasista, jotka on saatu interfacial polymerointi.

interfasiaalipolymeroinnin mikrokapseloinnin päämenetelmiin kuuluu tyypillisesti diasyylikloridin ja amiinin tai alkoholin välinen kemiallinen reaktio. Tuloksena polymeerikalvo voi olla polyesteriä, polyureaa, polyuretaania tai polykarbonaattia. Yleensä muodostuu säiliötyyppisiä laitteita, ja partikkelikoko riippuu suoraan sisäisen faasin halkaisijasta ja reaktion ohjauksesta (polymeeriketjun alustus, eteneminen ja päättyminen).

lisäksi interfasiaaliselle polykondensaatiomenetelmälle on ominaista kahden kemiallisesti erilaisen monomeerin välinen kemiallinen reaktio, joka tapahtuu orgaanisen faasin ja vesifaasin rajapinnassa, jolloin muodostuu polymeerikalvo. Lyhyesti emulsio, jonka sisäinen faasi sisältää vaikuttavan aineen ja yhden monomeerin, valmistetaan. Ulkofaasissa on pinta-aktiivista ainetta ja muita monomeerejä. Monomeerit siirtyvät rajapintaan, jossa ne reagoivat muodostaen polymeerin, joka kapseloi sisäfaasin. Reaktion käynnistäjä voi olla kemiallinen tai fysikaalinen aine. Vaihtoehtoisesti terapeuttista ainetta voidaan lisätä yhteisvaikutuksella valmiiksi muotoiltujen mikropallojen suspension kanssa. Kuitenkin ensimmäinen menetelmä mahdollistaa sisällyttämisen korkea saanto, kun taas toinen mahdollistaa epäspesifinen adsorptio alhaisilla tuloilla.

hyytelöimismenetelmällä ydinlääke hajotetaan natriumalginaattidispersioon, johon lisätään kalsiumkloridia. ”Pisarat” siirretään polykationiliuokseen (esimerkiksi polylysiiniin), joka syrjäyttää kalsiumionin, kovettaen kalvon. Mikrokapselin sisällä oleva geeli voidaan nesteyttää lisäämällä natriumsitraattia, joka siirtää jäljelle jääneet kalsiumionit. Menetelmää käytetään erityisesti insuliinin ja solumateriaalin mikrokapselointiin (Benita, 2006).

sumutus-ja kuivausmenetelmässä lääkeaine hajotetaan sulaan päällystemateriaaliin ja seos sumutetaan ympäristössä, jossa olosuhteet edistävät materiaalin nopeaa jähmettymistä. Tämä prosessi saadaan aikaan nopealla haihtumisella pinnoitteen liuottimesta tai jäädyttämällä. Nopea kuivaus saadaan aikaan sumuttamalla seos kuumennetun ilman virrassa tai kylmäkuivaamalla pakastettu materiaali.

sumutuskuivaus on prosessi, jota käytetään yleisesti kiintoaineiden kuivaamiseen sumuttamalla (spray) lääkkeen ja seinämää muodostavan aineen dispersiosta hienoina pisaroina kuumassa ilmassa. Tämän jälkeen vesi haihtuu ja saadaan kuivattua kiinteää ainetta. Useat prosessin kohdat ovat tärkeitä, mukaan lukien ydin (seinämateriaalin määrä, viskositeetti ja lämpötila).

voidaan käyttää vesiliuosta, orgaanista liuosta tai päällystettävän materiaalin seosta. Lisäksi suihkukuivaimen rakenne voi olla tärkeä (kuivauskammion rakenne, sisäänvirtaus ja ilman ulostulo, kuivauslämpötila ja keräilijän tyyppi). Sumutinsuuttimia on kahdenlaisia: turbiinimalli (sumutus saavutetaan paineilmalla pyörivällä levyllä tai pyörivällä sumutuksella) ja sumutinmalli (sumutus tapahtuu paineilmalla kiinteällä suuttimella). Erilaiset tekijät, kuten vaihto-ja lämpöhäviöt, pääoma ja sumuttimen geometria vaikeuttavat laboratoriolaitteiden muuntamista teolliseen mittakaavaan.

ensimmäinen vaihe kapseloinnissa sumutuskuivauksen avulla on hajottaa ydinmateriaali tiivistettyyn liuokseen (40-60 painoprosenttia) hiukkasmuodostusainetta, jotta syntyy pisaroita, joiden läpimitta on 1-3 µm. Polymeerit tyypillisesti lisäävät viskositeettia suuremmilla pitoisuuksilla. Tämän tekniikan liuottimena käytetään vettä. Myrkyllisyys ja syttyvyys rajoittavat voimakkaasti tavanomaisten orgaanisten liuottimien käyttöä kapselointiin ruiskukuivauksella. Lisäksi useat ryhmät tutkivat tätä tekniikkaa orgaanisilla väliaineilla mikropartikkelien tuottamiseksi biohajoavista polymeereistä.

kuva 6.19. Kaavamainen spray kuivausrumpu ja prosessi mikrokapselointi.

uusintapainos levyltä Jamekhorshid, Sadrameli, and Farid (2014) Elsevierin luvalla.

tällä mikrokapselointitekniikalla on monia etuja: se on vakiintunut tekniikka; se on suhteellisen edullinen ja edelleen täysin kehitteillä; siinä käytetään helposti saatavilla olevia laitteita; sitä voidaan valmistaa suuria määriä.; monet tämän tekniikan käyttämistä materiaaleista on hyväksytty käytettäväksi elintarvikkeissa ja ne liukenevat veteen, mikä edistää mikropartikkelien liukenemista ja kapseloidun materiaalin vapautumista.

sen sijaan sumutuskuivaustekniikassa on ongelmia ja rajoituksia. Jos liuottimeksi valitaan vesi, tekniikka rajoittuu materiaaleihin, jotka ovat veteen liukenevia tai dispergoituvia polymeerejä. Kapselointinopeus on tyypillisesti noin 20-30%, vaikka on olemassa protokollia, jotka ilmoittavat nopeuden olevan 50-60%. Kapseloimaton materiaali on toinen ongelma. Joidenkin polymeerien matalan kiehumispisteen on osoitettu olevan jatkuva ongelma kapseloitumiselle, sillä ne saattavat haihtua kammiossa. Siten polymeerisiä materiaaleja, joita voidaan käyttää, ovat polysakkaridit (tärkkelys ja arabikumi) tai proteiinit (gelatiini, albumiini, kaseiini).

kuva 6.20. Kaavamaiset esitykset spray jäädyttämistä nesteeksi, käyttäen nestemäistä typpeä kryogeenisenä väliaineena: (a) laboratoriomittakaava prosessi; (b) pilottimittakaava prosessi.

uusintapainos Rogers et al. (2002), Elsevierin luvalla.

kuva 6.21. Kaavio, joka havainnollistaa leijupeti (Wuster).

kuivaus suoritetaan pinnoituskammion syklisoidulla ilmalla. Sitä sovelletaan kiinteisiin pohjiin adsorboituihin kiinteisiin tai nestemäisiin ytimiin. Saatujen mikrokapseleiden koko on 35-5000 µm, ja ylemmällä arvolla ei ole kokorajaa teknologisen prosessin vaan mikropartikkelijärjestelmän suhteen.

mikrokapselointiin käytetään erilaisia mekaanisia keinoja keskipakoisvoiman avulla. Multi-aukko spin käyttää keskipakovoima vapauttaa ydin avulla päällysteen kalvo materiaali, joka tarjoaa mekaanisen vaikutuksen mikrokapseloinnin.

toinen tekniikka on keskipakopuristus, jossa mikrokapselin ydinmateriaali ja seinämää muodostava materiaali (immiscible) pumpataan pyörivän suutinsumuttimen avulla. Tällöin kahdesta nesteestä muodostuu yhtäjaksoinen kolonni, joka hajoaa spontaanisti pallomaisiksi pisaroiksi. Jokaisessa pisarassa on jatkuva keskusalue, jota sitoo nestekalvo. Tapa, jolla nämä pisarat muunnetaan kapseleiksi, määräytyy seinän muodostavan materiaalin luonteen mukaan. Jos sillä on sulatettaessa alhainen viskositeetti, joka kiteytyy nopeasti jäähtyessään (esim., vaha tai vahapolymeeri), pisarat muunnetaan kiinteiksi hiukkasiksi poistumaan suuttimesta. Tässä tapauksessa sopivimmat lääkkeet ovat polaarisia, koska ne ovat sekoittamattomia useimpien seinämuovausmateriaalien, kuten vahojen kanssa.

vaihtoehtoisesti suuttimesta nousevissa pisaroissa voi olla hydrofiilisen polymeerin muodostama seinä, joka kykenee geelaamaan nopeasti. Tällöin pisarat putoavat hyytelöivään kylpyyn, jossa ne hyytelöidään. Erityinen esimerkki tällaisesta mikrokapseloinnista on hiukkanen, joka saadaan geelaamalla natriumalginaatin vesiliuosta kalsiumkloridikylvyn vesiliuokseen. Ei-polaariset aktiiviset aineet soveltuvat mikrokapseloitaviksi tällä tekniikalla.

Rotaatiosuspensio on mikrokapselointitekniikka, jossa mikrokapseloitava materiaali hajotetaan polymeeriliuokseen. Tämä dispersio kulkee pyörivän levyn läpi, joka voi olla tasainen, kapeneva tai filee. Pyörivä kiekko karkottaa yksittäiset hiukkaset keskipakoisvoiman avulla, ja mikrokapselit muodostuvat ja jähmettyvät jäähdyttämällä.

BRACE® on joukko Brandaun (2002) ehdottamia patentoituja prosesseja mikropallojen ja mikrokapseleiden valmistukseen. Tekniikka perustuu värähtelevän sumuttimen hyödyntämiseen, jolloin saadaan yhtenäinen hiukkaskoko. On mahdollista saada mikropalloja ja mikrokapseleita, joiden halkaisija on 30-8000 µm. Mikropallojen valmistuksessa lääkeaine voidaan dispergoida, liuottaa tai emulgoida matriisia muodostavaan materiaaliin. Mikrokapseleissa ydinaines voi olla vesiliuos, emulsio, dispersio tai sulatettu materiaali. Ainoa rajoitus on, että kapseloitava materiaali ei aiheuta kemiallista reaktiota seinänmuodostavan materiaalin kanssa.

tähän prosessiin voidaan käyttää monenlaisia materiaaleja, kunhan ne ovat nestemäisessä muodossa ja niiden viskositeetti on alle 10 Pas. Tärkeimmät materiaalit ovat alginaatit, gelatiini, agar, vahat, kestomuovit, metallioksidit, polyetyleeniglykoli, polyvinyylialkoholi, polyakrylaatti, polystyreeni ja metakrylaatti.

kuva 6.22. BRACE® mikrokapselointiprosessi ja erilaiset rakenteet: a) kosmeettiset vahat; b) agar-agar öljyillä; c) polymeerihelmet kombinatorista synteesiä varten; d) vahaan kapseloidut farmaseuttiset aineet; e) epäorgaaniset mikropartikkelit katalyytin kantajina

uusintapainos Brandausta (2002) Elsevierin luvalla.

Pannupinnoitus on prosessi, jota käytetään laajalti mikrokapseloinnissa, mutta sen käyttö rajoittuu kiinteisiin aktiivisiin aineisiin. Ydinhiukkasten on oltava vähintään 600 µm, jotta pinnoite on tehokas. Tämä prosessi on yksi vanhimmista teollisista menetelmistä pienten, päällystettyjen hiukkasten tai tablettien obtentioimiseksi, pääasiassa pitkävaikutteisten annosmuotojen valmistuksessa. Lääkehiukkaset sekoittuvat pannussa tai muussa laitteessa, kun taas päällystemateriaali levitetään yleensä hitaasti pannua liikuttaessa. Siksi lämpötilaa lasketaan siten, että pinnoitemateriaali sulkee aktiivisen aineen (ytimen) hiukkaset sisäänsä ja sitten jähmettyy jäähdyttämällä. Toinen menettely on, että pinnoitemateriaali levitetään vähitellen astiassa tuprutteleviin ydinhiukkasiin sen sijaan, että se sekoitettaisiin kokonaan ydinhiukkasiin kapseloinnin alusta alkaen. Päällystemateriaalin hajottamiseen käytettävä liuotin on poistettava helposti kuumalla ilmavirralla.

Lääkeainekapselointi on mahdollista ylikriittisellä nesteellä, jossa aineella on välittäjäkäyttäytyminen neste-ja kaasutilojen välillä. Hyvin puristetulla kaasulla on sekä nesteiden että kaasujen ominaispiirteet lämpötilan ja paineen ominaispiirteissä.

yleisimmin käytettyjä ovat ylikriittiset CO2, alkaanit (C2–C4) ja typpioksiduuli (N2O). Niillä on alhainen hiilivetymäinen liukoisuus useimmille liukoisille aineille ja ne sekoittuvat tavallisiin kaasuihin, kuten vetyyn (H2) ja typpeen.

ylikriittisen nesteen käyttö monissa teollisissa sovelluksissa riippuu niiden kyvystä muuttaa tiheyttä pienellä lämpötilan tai paineen muutoksella. Erityisesti ylikriittistä CO2: ta käytetään laajalti sen matalan kriittisen lämpötilan (31 °C) ja paineen (73.836 bar) arvojen vuoksi. Lisäksi se on myrkytön, syttymätön, helposti saatavilla, erittäin puhdas ja kustannustehokas.

ylikriittisellä CO2: lla on sovelluksia aktiivisten aineiden kapseloinnissa. Ydinaineiden kapselointiin käytetään monenlaisia materiaaleja, jotka joko liukenevat (parafiini, akrylaatit, polyetyleeniglykoli) tai eivät liukene (proteiinit, polysakkaridit) ylikriittiseen CO2: een. Eniten käytettyjä menetelmiä ovat superkriittisten liuosten (RESS) nopea laajeneminen, kaasuliuottimien (kaasu) ja kaasukyllästettyjen liuosten (pgss) hiukkaset.

RESS: ää luonnehditaan prosessiksi, jossa terapeuttista ainetta ja kapseloivaa ainetta sisältävä ylikriittinen neste annetaan korkeassa paineessa ja vapautetaan sitten ilmanpaineessa pienen suuttimen kautta. Kun paine laskee äkillisesti, se aiheuttaa aineen autioitumisen ja laskeuman lääkkeen (ytimen) ympärille muodostaen päällystekerroksen. Sekä aktiivisen aineen että pinnoitemateriaalin on liukouduttava erittäin hyvin ylikriittisiin nesteisiin. Yleensä hyvin harvat polymeerit, joilla on alhainen koheesioenergiatiheys (esim., polydimetyylisiloksaanit, polymetakrylaatit ja polyetyleeniglykoli) liukenevat ylikriittisiin nesteisiin kuten CO2: een. Rinnakkaisliuottimia voidaan kuitenkin hyödyntää polymeerien liukoisuuden lisäämiseksi. Joissakin tapauksissa nonsolvents käytetään (esim., etanoli), lisäämällä liukoisuus ylikriittisiä nesteitä, mutta polymeerimateriaalit eivät liukene ilmakehän paineessa.

kaasua kutsutaan myös ylikriittiseksi nesteenestoaineeksi (SAS), jossa ylikriittinen neste lisätään pinnoitemateriaalista ja aktiiviaineesta valmistettuun liuokseen ja pidetään korkeassa paineessa. Tämä johtaa tilavuuden laajentamiseen ratkaisu, joka aiheuttaa super kylläisyyttä, saostamalla ratkaisu. Liuotin ei saa liueta liuottimen ja ylikriittisen nesteen seokseen, vaan sen on liudennuttava nestemäiseen liuottimeen. Lisäksi nestemäisen liuottimen tulee sekoittua ylikriittiseen nesteeseen. Tämä prosessi ei sovellu vesiliukoisten ainesosien kapselointiin, koska vedellä on alhainen liukoisuus ylikriittisiin nesteisiin. Tällä menetelmällä on myös mahdollista tuottaa submikronihiukkasia.

pgss-prosessia perustellaan aktiivisen aineen (ydin) ja pinnoitemateriaalien seoksella ylikriittisessä nesteessä korkeassa paineessa. Tämän prosessin aikana ylikriittinen neste tunkeutuu kapseloituvaan materiaaliin aiheuttaen turvotusta. Kun seosta kuumennetaan lasittumislämpötilan yläpuolella, polymeeri nesteytyy. Paineen laskiessa kapseloiva materiaali kuitenkin kerääntyy aktiiviseen aineeseen. On selvää, että sekä lääke-että kapselointimateriaalit eivät välttämättä liukene ylikriittiseen nesteeseen.

toinen ylikriittistä nesteteknologiaa hyödyntävä strategia on esimuotoiltujen mikropartikkelien hyödyntäminen aktiivisten aineiden vangitsemiseen. Kun paine laskee, mikropartikkelit kutistuvat ja palaavat alkuperäiseen muotoonsa ja vangitsevat ainesosat (Jain, 1997).