Espanjan kuningas Kaarle I valittiin isoisänsä Maksimilianin kuoleman jättämälle avoimelle paikalle. Pyhän saksalais-roomalaisen keisarikunnan juuret olivat 700-luvun karolingien valtakunnassa, ja kolmanneltatoista vuosisadalta lähtien oikeus valita keisari siirtyi valitsemaan ruhtinaita. Myöhempää alkuperää on keisarin perustuslaillinen valinta, joka ajoittuu vuoden 1356 kultaiseen Bullaan. Neljännellätoista vuosisadalla kolme kilpailevaa hallitsijasukua-Luxemburg, Habsburg ja Baijerin Wittelsbach-vaativat kukin itselleen oikeutettua keisarillisen valtaistuimen haltijaa, mikä veti Rooman mukaan konfliktiin sekä Padovalaisen Marsiglion ja Vilhelm Ockamilaisen paavin vastaiseen polemiikkiin, joista jokainen pakeni Wittelsbachin kantajan Ludwig baijerilaisen suojelukseen. Kultaisessa Bullassa vahvistettiin kiinteät säännöt keisarin vaalia varten ja suljettiin sekä paavin väliintulo että Itävallan ja Baijerin kuningaskunnat vaalin ulkopuolelle. Siinä nimettiin seitsemän valitsijamiestä, neljä maallista ja kolme kirkollista: Kölnin, Trierin ja Mainzin arkkipiispat sekä Saksin (herttua), Brandenburgin (rajakreivi), Böömin (kuningas) ja Reinin Pfalzin (kreivi) maalliset hallitsijat.
Maksimilianin seuraajan valinnasta kiisteltiin kiivaasti. Valois-sukuun kuulunut Ranskan Frans I oli ehdokkaana, samoin Englannin Henrik VIII lyhyesti. Rooma tuki vaaliruhtinaisiin kuuluneen Saksin Fredrik viisaan ehdokkuutta, koska uskoi tämän pysäyttävän kasvavan Habsburg-suvun vyöryn. Kaarle itse kuului Habsburgien sukuun, mutta hän oli myös Burgundin herttuattaren (Alankomaat ja Pohjois-Ranska) äidinpoika ja Ferdinandin ja Isabellan äidinpoika, jotka olivat yhdistäneet Castillen ja Aragonian yhdeksi Espanjan kuningaskunnaksi. Näin ollen hän ei ollut vain Espanjan kuningas, vaan peri myös Burgundin, Itävallan, jopa Sisilian kuningaskunnan. Tämä teki hänestä Frans I: n luonnollisen vastustajan ja Kaarlen Italiaan tunkeutumisen pelossa paavi asettui Ranskan puolelle Habsburgien kuningasta vastaan. Kaarlella oli kuitenkin käytössään suunnaton henkilökohtainen varallisuus, puhumattakaan Augsburgin varakkaiden Fugger-pankkiirien tuesta, ja hän pystyi ostamaan valitsijamiesten enemmistön tuen varmistaakseen nousunsa valtaistuimelle. Kaarlen ja Rooman välinen vihanpito jatkui, mikä johti lopulta kaupungin erottamiseen vuonna 1527 ja paavi Klemens VII: n vangitsemiseen.
Kaarlen ensisijainen tavoite keisarikunnalle oli estää muslimien turkkilaisten joukkojen eteneminen itään. Tätä varten hän joutui kuitenkin käsittelemään Lutherissa Eurooppaa jakavaa kirkollista tilannetta. Hän otti aktiivisen roolin yrittää ratkaista tilanne, tarjoaa oman vastaväitteen Lutherin kuuluisa puhe valtiopäivillä Worms vuonna 1521 auttaa neuvottelemaan siirtokuntien Augsburgissa vuonna 1530 ja Regensburgissa vuonna 1541, lopulta tukea katolisia kuningaskuntia sotatoimissa protestanttisia voimia vastaan Schmalkaldic sodan 1546-47. Voitto siellä johti vuoden 1548 kuuluisaan Augsburgin Interimiin, jossa pyrittiin kahden uskonnollisen osapuolen sovintoon väkivalloin. Hän valvoi myöhempää Westfalenin rauhansopimusta vuonna 1555, joka antoi Länsi-Euroopan hallitsijoille ius reformandi-oikeuden uudistaa alueitaan ja tehdä niistä luterilaisia eli pysyä katolisina. Kaarle luopui kruunustaan lopullisesti vuonna 1556 ja vetäytyi luostariin tutkimaan loppuelämäänsä.
