4.1 Protein science, from an aminohappo to sequences and structures
Proteins are large, complex molecules that playing critical role to maintain the normal functioning of the human body. Ne ovat välttämättömiä paitsi rakenteen ja toiminnan myös kehon kudosten ja elinten sääntelyn kannalta. Proteiinit koostuvat sadoista pienemmistä aminohapoiksi kutsutuista yksiköistä, jotka ovat kiinnittyneet toisiinsa peptidisidoksilla muodostaen pitkän ketjun.
4.2 Proteiiniaktiiviset kohdat
yleensä proteiinin aktiivinen kohta sijaitsee sen vaikutuspiirissä ja sen toiminnan avaimessa. Ensimmäinen vaihe on aktiivisten kohtien havaitseminen proteiinin pinnalla ja tarkka kuvaus niiden ominaisuuksista ja rajoista. Nämä eritelmät ovat elintärkeitä panoksia myöhempää target druggability ennustaminen tai tavoite vertailu. Suurin osa aktiivisen kohteen havaitsemiseen tarkoitetuista algoritmeista perustuu geometriseen mallinnukseen tai energeettisiin ominaisuuksiin perustuvaan laskelmaan.
4.3 proteiinitaskujen rooli
proteiinipinnan muoto ja ominaisuudet määrittävät, mitkä vuorovaikutukset ovat mahdollisia ligandien ja muiden makromolekyylien kanssa. Taskut ovat tärkeä mutta epäselvä piirre tämän pinnan. Huumeiden löytöprosessin aikana ensimmäinen vaihe lyijyyhdisteiden ja mahdollisten molekyylien seulonnassa lääkkeinä on yleensä valinta sidontataskun muodosta. Muodolla on merkitystä monissa laskennallisissa farmakologisissa menetelmissä. Olemassa olevien tulosten perusteella useimmat lääkeainesidonnan ennustamisen kannalta tärkeät ominaisuudet riippuivat sidontataskun koosta ja muodosta, ja kemialliset ominaisuudet olivat toissijaisia. Pinnan muoto on tärkeä myös proteiinin ja veden vuorovaikutuksille. Erillisten taskujen tai mahdollisten vuorovaikutuspaikkojen määrittely on kuitenkin edelleen epäselvää, koska läheisten taskujen muoto ja sijainti vaikuttavat irtosuhteisiin ja sidontapaikkojen moninaisuus. Koska useimmat taskut ovat avoimia liuottimelle, on taskun rajan määrittely ensisijainen vaikeus. Niitä kutsutaan haudatuiksi onteloiksi. Hyvin määritellyn laajuuden, pinta-alan ja tilavuuden ansiosta haudatut onkalot on helpompi paikantaa. Sen sijaan avoimen taskun raja määrittelee sen suun, ja se antaa rajauksen pinta-alan ja tilavuuden määrittämiseen. Edes taskun määritteleminen jäämien joukoksi ei määrittele taskun tilavuutta tai suuta.
4.4 Druggability role prediction
lääketeollisuudessa nykyinen tavoitearvioinnin prioriteettistrategia on korkean suoritustehon seulonta (high-through-put screening, HTS). NMR-seulontoja käytetään suuria yhdisteaineistoja vastaan. Tiettyihin kohteisiin sitoutuvien yhdisteiden kemialliset ominaisuudet mitataan, joten sidontatehokkuuden ratkaisee se, kuinka hyvin yhdistesarjat sitoutuvat kemialliseen tilaan. Onnistumisprosentit, kun lääkeaineiden kaltaiset ligandit käytännössä telakoituisivat kohdeproteiinien aktiivisiin kohtiin, havaittaisiin priorisointia varten, kun taas suurin osa aktiivisista paikoista sijaitsee taskuissa.
suuren rakennetietomäärän ansiosta viimeisen 30 vuoden aikana on otettu käyttöön laskennallisia menetelmiä eri näkökulmista ennustettavuuden ennustamiseen positiivisin tuloksin, mikä on tärkeä väline ennusteiden saavutettavuuden nopeuttamiseksi. Monet ehdokkaat on integroitu huumelöytöputkeen jo sen jälkeen.
