? Kuvaus (hakijan toimittama): Alzheimerin tauti (AD) on yleisin dementian syy ja sille on ominaista solunulkoiset plakit, jotka muodostuvat amyloidin laskeumasta-? Mitä?) peptidi ja solunsisäiset tanglet, jotka koostuvat tau-proteiinin hyperfosforyloiduista muodoista. Toinen yleinen patologia AD on aivojen amyloidi angiopatia (CAA), aiheuttama? Laskeuma aivoalusten seinämiin johtaa verisuonten toimintahäiriöön ja verenvuotoon. Vahvin geneettinen riskitekijä sekä AD ja CAA on ?4 apolipoproteiini E: n (APOE) geenin alleeli, mutta useat viimeaikaiset genomin laajuiset assosiaatiotutkimukset ovat osoittaneet, että samanlainen apolipoproteiini, Klusteriini (CLU), aiheuttaa myös riskin AD: lle. Clun rooli CAA: ssa on tuntematon, mutta meillä on vahvoja todisteita siitä, että CLU on kriittisesti mukana CAA: n muodostamisessa. Vaikka apoE-reseptoribiologiasta tiedetään paljon, Clu: n ainoa tunnettu reseptori, LRP2/Megalin, ilmenee hyvin huonosti aikuisten aivoissa, mikä viittaa siihen, että muita reseptoreita on olemassa, mutta niitä ei ole löydetty. Olemme havainneet, että pleksin A4 (PLXNA4) on uusi reseptori, joka säätelee solunulkoisen CLU: n tasoja hiirillä ja ihmisillä. PLXNA4-tasot pienenevät merkittävästi hiirimalleissa sekä ihmisen aivokudoksessa verrattuna kontrolleihin. Tämän ehdotuksen tavoitteena on määritellä, miten CLU sääntelee A: ta? metabolia ja Laskeuma aivoparenkymissä ja aivoverenkiertohäiriöissä. Käyttämällä soluviljelyn, biokemian, hiiren genetiikan, farmakologian ja patologisesti määritellyn ihmiskudoksen yhdistelmää määritämme, miten CLU ja PLXNA4 vaikuttavat AD: hen tutkimalla toiminnallisia päätepisteitä, kuten histopatologiaa, verisuonten toimintahäiriöitä, neuriittista dystrofiaa, elektrofysiologiaa ja käyttäytymistä. Tämän polun tulkitseminen voisi johtaa uusiin terapeuttisiin tavoitteisiin paitsi AD: lle, myös aivohalvaukselle ja rintasyövälle, kun otetaan huomioon CLU: n kehittyvä rooli kyseisillä aloilla.