Cherry hemangiooma päänahassa

REVIEW ARTICLE

Cherry hemangiooma päänahassa *

José Marcos Pereira

Ex-dermatologian professori lääketieteellisessä korkeakoulussa Santa Casa Charitable Hospital, São Paulo

kirjeenvaihto

Yhteenveto

kirsikan hemangiooma (CH) on erittäin usein esiintyvä verisuoniperäinen ihotauti, johon sairastuu yli 75% yli 70-vuotias. Tavallisesti ne ovat multipleksitäpliä ja keskittyvät pääasiassa ylävartaloon ja käsivarsiin. Kliinisesti niille on ominaista tarkka makulat ja näppylät, joiden halkaisija on jopa 5 millimetriä. Tuoreimmat vauriot voivat olla voimakkaan punainen väri, kun taas vanhemmat ovat sinertäviä. Ch: n etiologiaa ei vielä tunneta. Histologisesta näkökulmasta kapillaariputken neoformaatio kiinnittää huomion: ne ovat hyvin laajentuneet ja fenestraatio pitkin seinää. Kellarikalvot ovat paksuuntuneet ja suonien välissä on runsaasti kollageenistroomaa. Tämä teos osoittaa ch: n korkean taajuuden päänahassa. 171 potilaan (85 miestä ja 86 naista) otoksessa kirjoittaja totesi, että 123: lla (72%) oli Ch päänahassa. Kirjallisuuden mukaan päänahassa olevaa CH: tä ei kuitenkaan ole koskaan kuvattu.

avainsanat: päänahka; hemangiooma.

johdanto

Kirsikkahemangiooma (CH) on myös nimitetty kirsikka-angioomaksi, seniiliksi hemangioomaksi, kirsikka-tai rubiiniläiskäksi, Campbell de Morganin täpläksi, Morganin täpläksi, seniiliksi angioomaksi, petekiaaliangioomaksi tai kapillaariangioomaksi.

taudin kuvasi ensimmäisen kerran vuonna 1872 Englannissa Middlesexin sairaalan kirurgi Campbell de Morgan (1842-1875). Oppikirjassaan ”on the origin of Cancer” hän yhdisti CH: n neoplasioiden esiintymiseen ja erityisesti vatsasyöpään.2

kyseessä on erittäin yleinen verisuoniperäinen dermatoosi, ja on harvinaista, että yksilöillä ei esiinny vähintään yhtä CH-oireyhtymää. Vaurio voi olla yksi tai useita, joskus saavuttaa satoja hajallaan koko kehon, mutta pääasiassa ylävartalon ja käsivarsien.

kliinisesti ensimmäinen leesio voi olla samanlainen kuin petekia, sillä se on vain makulaarinen, litteä, punainen ja täsmällinen leesio. Kehittyessään niistä tulee kirkkaanpunaisia näppylöitä, joiden halkaisija on yhdestä viiteen millimetriä (Kuva 1). Ajan myötä ne omaksuvat tummansinisen värityksen. Vauriot ovat oireettomia, benign4 ja ei kokoonpuristuvia.5 vauriot vuotaa verta kärsii trauma ja voi muodostaa musta hyytymä pinnalla, jäljittelemällä pahanlaatuinen melanooma. Ne kasvavat hitaasti ilman involution.

ch: n todellinen esiintyvyys ei ole tiedossa, koska harva teos on käsitellyt aihetta. Keller6 696 vapaaehtoisen ja 583 saksalaisen klinikan potilaan sarjassa CH löydettiin 34: stä.5% alle 30 – vuotiaista ja 40,15% yli 31-vuotiaista; Murison ym.2 Glasgow ’ ssa (UK) sijaitsevassa sairaalassa havaittiin 1 300 potilasta, ja todettiin, että 5%: lla nuorista ja 75%: lla yli 70-vuotiaista potilaista oli CH. Sukupuolivinoumaa ei ollut ja ch lisääntyi lukumääräisesti ja kooltaan iän myötä, mutta kasvuindeksi pieneni ajan myötä. Yllättäen ilmavoimien sotilaspopulaatiossa oli paljon vähemmän CH: ta kuin sairaaloiden potilaissa. Kirjoittajat havaitsivat myös, että CH näyttää olevan yleisempi potilailla, joilla on neoplasia kuin niillä, joilla ei ole neoplasiaa.

vaikka mikään tutkimus ei ole vielä selventänyt CH: n etiopatogeneesiä, useat tekijät ovat liittyneet sen puhkeamiseen alla kuvatulla tavalla.

diabeetikoilla leesioita on enemmän ja niiden tilavuus on suurempi;7 Lisäksi Jaimovitšin mukaan 8 ne laajenevat korkeissa lämpötiloissa.

CH-epidemioita on kuvattu. Nämä ovat potilaita, jotka päivien kuluessa viittaavat useiden vaurioiden syntymiseen. Sevilla ym.9 vuonna 1968 havaittiin, että Lancaster Moor Hospitalissa (Iso-Britannia) noin 1000 potilasta sai useita CH-vaurioita muutamassa päivässä. Potilailla esiintyi CH: n kliinisiä ja histopatologisia merkkejä, mutta ei systeemisiä muutoksia tai oireita. Jotkut potilaat viittasivat vaurioiden syntymiseen auringon uimisen jälkeen. Yhden potilaan kahden kuukauden seuranta osoitti, että vauriot ilmaantuivat kuumimpina päivinä. Honish ym.10 ilmoitti ch: n puhkeamisesta potilaiden ja lepoklinikan työntekijöiden keskuudessa vuonna 1988 Edmontonissa (USA). Yhteensä 147 tapausta havaittiin 302 ihmisellä 10 päivän aikana. Potilaiden ikä vaihteli 33: sta 100 vuoteen ja leesioiden määrä potilasta kohden kahdesta 78: aan, keskimäärin 30: een. Anatomicopathological exam oli yhteensopiva CH. Samat kirjoittajat kuvailivat, että vuonna 1985 Edmontonissa kolmella lepoklinikalla ja eräässä sairaalassa oli CH-epidemia ja vuonna 1987 vastaava epidemia toisella lepoklinikalla. Vaikka tämä viittaa tarttuvan aineen mahdollisuuteen, perusteelliset tutkimukset, joiden tarkoituksena on todistaa tämä, olivat tuloksettomia.

CH on myös yhdistetty altistumiseen kemiallisille tuotteille. Cohen ym.11 kuvattu kaksi CH-tapausta bromin johdannaisille altistumisen jälkeen. Raymond ym.12 ovat raportoineet, että neljä kuukautta sen jälkeen, kun seitsemän ihmistä oli altistunut liuotin 2-butoksietanolin höyrylle, kuudelle kehittyi tyypillisiä Ch-vaurioita käsivarsiin, runkoon ja reisiin. Firoz ym.13 havaitsi 250 ihmistä, jotka joutuivat kosketuksiin sinappikaasun kanssa, ja 18 kuukauden kuluttua noin 10%: lla todettiin CH-taudin puhkeaminen.

myös CH: n esiintymistiheys oli suurempi maksansiirron jälkeen;14 siirtoherkkä versus-host-tauti;15 siklosporiinihoidon jälkeen;16 ja argon-laserhoidon jälkeen dermatoosin hoidossa.17

CH: n etiopatogeneesistä on huomattavaa kiistaa. Jaimovichin mukaan 8 se on ei-tumoraalinen itseään rajoittava hyperplasia, joka ei liity neoangiogeneesiin, johon liittyy epänormaalisti lisääntynyt endoteelin proliferaatio, ja angiogeeniset kasvutekijät, kuten TNF-a, FGF-b ja VEGF, eivät näytä liittyvän sen puhkeamiseen. Hagiwara ym., 18 perustuen siihen periaatteeseen, että mastosyytit liittyvät angiogeneesiin, laskettiin niiden lukumäärä CH: ssa. Normaalissa kudoksessa mastosyyttien keskimääräinen lukumäärä oli 6, 85±4, 9/mm2, kun taas CH: n läsnä ollessa tämä oli 85, 3±45, 6/mm2. Tammi ym.19 immunohistokemialliset tutkimukset osoittivat, että perivaskulaarinen hyaliinikudos havaittu CH koostuu kollageeni IV ja VI. kirjoittajat vahvistivat hypoteesin, että kollageeni tyyppi VI toimii alustana kudoksissa korkea pitoisuus kollagenolyyttisiä entsyymejä ja että kollageenin tyyppi VI Ch liittyy sen muodostumista. Eichhorn ym.20 havaittiin, että suurin osa ch: n verisuonista fenestroituu ja reagoi positiivisesti hiilihappoanhydraasiin, joka on entsyymi. Kirjoittajat epäilevät, että tämä entsyymi liittyy fenestraation ylläpitoon. Tuder ym., 21 immunohistokemiallisissa tutkimuksissa, joissa käytettiin G2-soluille ja mitoosien s-vaiheille spesifisiä ki67-merkkiaineita, päädyttiin siihen, että CH ei ole todellinen neoplasia, vaan ihon venulae-tyyppisten sukukypsien laskimoiden yhdistelmä.

histopatologia on hyvin tyypillistä. Alkuvaiheessa CH on ulkonäkö kapillaari hemangioma22 tai angioblastoma6-muodostuu lukuisia kapeita kapillaari neoformations ja näkyvä endoteelisolut järjestetty lobulaarinen muodossa ja sijaitsee täsmälleen dermis ja orvaskeden välissä. Ajan myötä hiussuonet muuttuvat tuuheiksi ja ovat ominaisia papillaarisen verinahan kapillaarisilmukoiden putkimaisille tai pallomaisille laajentumille.23,24,25 jokainen laajentunut laskimo on liitetty yhteen tai useampaan viereiseen silmukkaan mutkittelevilla verisuonikanavilla. Laskimot vaakasuorassa pleksissä eivät ole mukana.23,24,25 verisuonten tilaa on vähän, ja intercapillary strooma aiheuttaa turvotusta ja kollageenin homogenisaatiota. Hiussuonien seinät ovat joskus hyalinisoituneita. Myös luolamaisia tiloja voidaan havaita. Tärkeitä löytöjä ovat hiussuonien fenestroitunut Endoteeli ja huomattavasti paksuuntunut kellarikalvo.26

elektronimikroskopia paljastaa, että CH sijaitsee välittömästi orvaskeden alla ja on hyvin erilainen kuin viereiset kudokset. Kaikkien laskimoiden seinät muodostuvat yhdestä kerroksesta endoteelisoluja, jotka usein esittävät niin sanottuja mikrotubulaarisia kappaleita sytoplasmassa.27 suonissa on verta ja fibriiniä, joita ympäröivät hienojen kollageenikuitujen agglomeraatit. Tyypillisimmät kuvat Ch: lle elektronimikroskopiassa ovat fenestraatio endoteelissa, joka voi olla solunvälinen tai transkellulaarinen,27 sekä hyvin paksuuntunut ja monilaminoitunut tyvikalvo.19,21,27 lisäksi on mahdollista havaita villous ulokkeita laskimoiden lumeniin.28

erotusdiagnostiikasta on tehtävä useita havaintoja. Kun CH: n ympärillä on purppurainen halo, on syytä harkita amyloidoosia.29 RUNOSYNDROOMASSA (polyneuropatia, organomegalia ja ihomuutokset) hemangioomat ovat hyvin samanlaisia kuin CH30. Tärkeä erotusdiagnoosi harkita on histiocytosis X, jonka alkuperäiset vauriot ovat samat kuin ch31. Kuten jo mainittiin, CH vuotaa trauma, niin että muodostumista musta hyytymä voi simuloida pahanlaatuinen melanooma.

useimmille potilaille CH ei aiheuta haittaa, mutta jotkut haluavat poistaa sen esteettisistä syistä tai jopa vähäisen verenvuodon vuoksi. Voidaan käyttää useita tekniikoita,kuten kaavinta,32 laser33, 34 ja sähkökirurgia.

vaikka CH: n kliiniset ja histopatologiset piirteet ovat olleet hyvin tunnettuja siitä lähtien, kun se ilmestyi lääketieteellisessä kirjallisuudessa, sen esiintymistä päänahassa ei ollut aiemmin kuvattu. Tämän työn tavoitteena oli selvittää ch: n esiintymistiheys päänahassa.

potilaat

syys-joulukuussa 2000 Guarulhosin dermatologisessa keskuksessa São Paulon osavaltiossa havaittiin 171 potilasta. Ensimmäiset 85 miestä ja ensimmäiset 86 naista valittiin, joten sukupuolet olivat yhteneväiset. Jokainen potilas tutkittiin istuessaan tuolilla ja valaistiin kuudella dikroisella lampulla siten, että tutkijalla oli helppo pääsy kaikkiin päänahan alueisiin. Kliininen tutkimus tehtiin paljain silmin ja käyttämällä 20x biokulaarista suurennuslasia (Naturescope, Nikon).

potilaiden ikä vaihteli 18-75 vuoden välillä (keskiarvo 40 vuotta). Ne olivat kaikki valkoisia, sillä Ch: ta on vaikea luonnehtia mustalla iholla. Yksikään tutkituista potilaista ei hakeutunut lääkärin vastaanotolle CH: n vuoksi.

tulokset

havaittiin, että 171 potilaasta 123: lla(72%) oli CH päänahassa, joista 62 oli miehiä ja 61 naisia. CH ei esiintynyt 48 potilaalla (28%) (23 miestä ja 25 naista). Leesioiden koko vaihteli punktiformista halkaisijaltaan viiteen millimetriin, ja niiden määrä potilasta kohden vaihteli yhdestä kymmeneen, keskiarvolla viisi (Kuvat 2 ja 3). Ch: ta oli enemmän, yleensä yli viisi leesiota potilasta kohti, ikäryhmässä 30-40 vuotta ja niillä, joilla oli androgeeninen hiustenlähtö yli V-tason, Hamilton/Norwood-luokituksen mukaan. Kaikki potilaat, joilla oli Ch päänahassa, esittivät sitä myös takakontissa ja 23 (19%) oli tekemisissä kasvojen kanssa.

CH-leesioilla ei ollut yhteyttä päänahan sairauksiin, kuten seborrooiseen dermatiittiin, psoriaasiin ja pseudopeladiin.

keskustelu

vaikka kyseessä on erittäin usein esiintyvä ihotauti, dermatologian klassisissa oppikirjoissa ei juuri mainita CH: tä, kun taas erityisesti trichologiaa käsittelevissä kirjoissa tautia ei mainita lainkaan. Vaikka Laajassa käytössä, ilmaus hemangiooma tai seniili angiooma ei sovellu tähän dermatoosi, koska se löytyy viisi prosenttia teini-ikäisistä2 ja 40,15% tutkittavien vuotiaiden enintään 31 vuotta, 6 tai eli hyvin nuori väestö. Yli 70-vuotiailla esiintyvyyden on kuvattu olevan jopa 75 prosenttia.2 Nämä arvot voisivat kuitenkin olla paljon suurempia, lähinnä kirkasihoisten ja noin 30-vuotiaiden rungossa ja käsivarsissa sukupuolesta riippumatta. Huolellinen tutkiminen hyvin valaistu paikallinen ja käyttämällä dermatoskooppi, voisi tunnistaa miniscule täsmällinen vaurioita CH. Suurimmat, jo hyvin muodostuneet ja tyypilliset leesiot löytyvät yksilöistä, joilla on korkeampi ikä.

CH: n etiologiaa ei tunneta, mutta epidemiat vaativat huomiota9,10 sekä sen ilmaantumista kemiallisille tuotteille altistumisen jälkeen.11,12,13 ei ole uskottavia perusteita sille, että sitä esiintyy enemmän ylävartalossa ja käsivarsissa. Kirjoittaja on havainnoissaan huomannut hiuspohjassa olevan runsaasti CH – bakteeria, vaikka mikään oppikirja tai teos ei missään tutkitussa kirjallisuudessa mainitse sen esiintyvän tällä alueella. Keller6 1279 yksilön sarjassa havaittiin korkea Ch-esiintyminen yli 30-vuotiailla yksilöillä. Piirrettiin malli, johon oli merkitty kaikkien löydettyjen KJ: n sijainti – sadoista merkityistä pisteistä vain kaksi oli päänahassa, vaikka tekstissä ei viitattu tähän tosiasiaan. Nykyisen teoksen tarkoituksena on osoittaa, että CH on hyvin usein päänahassa. Tutkituista 171 potilaasta 123 (72%) esitti sen tässä paikassa, joten ilmaantuvuus oli niin korkea, että julkaiseminen oli perusteltua. Havaitut leesiot olivat oireettomia, eikä niihin liittynyt sukupuoliharhoja, ja ne olivat yleisempiä ja suurempia yli kolmikymmenvuotiailla potilailla sekä pitkälle edennyttä androgeneettistä alopesiaa sairastavilla potilailla, toisin sanoen yli Hamilton/Norwood-asteen (kuva 4). Tämä seikka voi selittyä auringon vaikutuksesta päänahkaan, kuten raportissa ch: n lisääntyneestä esiintymisestä aurinkoaltistuksen jälkeen on kuvattu.9 yksikään potilas ei hakenut konsultaatiota päänahan ch: n vuoksi; kuitenkin, kun sen läsnäolosta ilmoitettiin, monet halusivat poistaa sen esteettisistä syistä tai koska vauriot vuotavat helposti.

johtopäätös

CH on ihmisen yleisin verisuoniperäinen dermatoosi. Sen esiintyvyys päänahassa on erittäin korkea, mukana miehiä ja naisia yhtä paljon ja se on yleisempää aikuisilla 30-40-vuotiailla. Advanced androgenetic hiustenlähtö näyttää liittyvän suurempi esiintyvyys CH. Vaikka useimmat ihmiset eivät ole tietoisia sen läsnäolo päänahan, monet potilaat, kun Ilmoitettu ilmeinen kiinnostus ottaa se poistetaan esteettisistä syistä, tai koska ne voivat helposti vuotaa verta jälkeen minimaalinen traumatismia.

1. Brannen M, Nixon RK, Doucette JW. Petekiaalinen angiomata. Arch Dermatol 1961; 83: 386-390.

2. Murison AR, Sutherland JW, Williamson AM. De Morgan spots. Brit M. J. 1947; 1: 634-636.

3. Odom RB, James WD, Beger TG. Ihon ja ihonalaisia kasvaimia. Sisään; Andrews. Ihon sairaus. Saunders Company, Yhdysvallat. 2000 s: 733-799.

4. Johnson WC. Verisuonikasvaimia. In: Bondi EE, Jegsothy BV, Lazarus GS. Ihotaudit, diagnoosi ja hoito. Toim. Medical Arts, Brasilia; 1993; s. 214-226.

5. Reed RJ, O ’ Quinn SE. Verisuonten kasvaimet. In: Fitzpatrick TB, Arndt KA, Clark WH, Eisen AZ, Van Scott EJ, Vaughan JH. Ihotaudit yleislääketieteessä.McCraw-Hill Inc. Yhdysvallat, 1971; s. 533 & ndash; 556.

6. Keller VR. Zur klinik und histologie der senilen angiome. Dermatologica 1957; 114: 345-359.

7. Shah K, Shah AC, Shah PC. Campbell Morgan ’ s spots in diabetes mellitus. Brit J Derm 1966; 78: 493-494.

8. Jaimovich L. por qué se multiplican los ”pontos rubí” con la edad ? Act Terap Dermatol 1999; 22: 233-240.

9. Sevilla RH, Rao PS, Hutchinson DN, Birchal G. Campbell De Morgan Spotsin puhkeaminen. Brit Med J 1970; 1: 408-409.

10. Honish A, Grimsrud K, Miedzinski L, Gold E, Cherry RR. Campbell De Morgan Spotsin puhkeaminen hoitokodissa Albertassa. Can This Wkly Rep 1988; 14: 211-212.

11. Cohen AD, Cagnano E, Vardy DA. Bromideille altistumiseen liittyvät kirsikka-angioomat. Dermatology 2001; 202: 52-53.

12. Raymond LW, Williford LS, Burke WA. Puhkeavat kirsikkaangioomat ja ärsyttävät oireet yhden akuutin glykolieetteri solvente 2-butoksietanolille altistumisen jälkeen. J Occup Environ Med 1998; 12: 1059-1064.

13. Firooz A, Komeili A, Dowlati Y. Eruptive melanocytic and cherry angioomas secondary to exposure to rikkisinappikaasu. J Am Acad Dermatol 1999; 40: 646-647.

14. Chu P, Le Boit PE. Puhjennut verisuoniproteesi, joka muistuttaa tuftattua angioomaa maksansiirtopotilaalla. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 322-325.

15. Garnis S, Billick RC, Srolovitz H. Puhkeavat verisuonikasvaimet, jotka liittyvät krooniseen käänteishyljintäsairauteen. J Am Acad Dermatol 1984; 10: 918-921.

16. De Felipe I, Redondo P. puhkeavat angioomat psoriaasipotilaan siklosporiinihoidon jälkeen. Arch Dermatol 1998; 134: 1487-1488.

17. Wollina U, Zielinski M, Knopf B, Hipler C. Eruptives kapilläres hämangiom nach argon-laser-therapie eines naevus flammeus. Hautarzt 1989; 40: 212-214.

18. Hagiwara K, Khaskhely NM, Uezato H, Nonaka S. syöttösolujen ”tiheydet” verisuonten proliferaatioissa: A preliminary study of pyogenic granuloma, portwine stain, cavernous hemangiooma, cherry angiooma, Kaposin sarkooma, ja pahanlaatuinen hemangioendoteliooma. J Dermatol 1999; 26: 577-586.

19. Tamm E, Jungkunz W, Marsch WC, Lutjen-Drecoll E. tyypin IV ja VI kollageenin lisääntyminen kirsikan hemangiomissa. Arch Dermatol Res 1992; 284: 275-282.

20. Eichhorn M, Jungkunz W, Worl J, Marsch WC. Hiilihappoanhydraasia on runsaasti kirsikan hemangiooman fenestroituneissa hiussuonissa. Acta Derm Venereol (Stockh) 1994; 74:51-53.

21. Tuder RM, Young R, Karasek M, Bensch K. Aikuisten ihon hemangiomas koostuvat nonreplicating endoteliaalinen solu. J Investg Dermatol 1987; 89: 594-597.

22. Vipu WF, vipu GS-verisuonikudoksen kasvaimet. In: vipu WF, vipu GS. Ihon histopatologia. JB Lippincott USA 1975 s: 591-617.

23. Braverman IM. Ihon mikrovasculature. Vuonna. Freedberg IM, Eisen AZ, Wolf K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, Fitzpatrick TB. Ihotaudit yleislääketieteessä. McGraw-Hill USA, fifth edition, USA 1999; s. 299-305.

24. Braverman MS, Braverman IM. Kolmiulotteiset rekonstruktiot kohteista sarjalohkoista mikrotietokoneen grafiikkajärjestelmän avulla. J Invest Dermatol 1986; 86: 290-294.

25. Braverman IM, Keh-Yen A. Ultrastructure ja kolmiulotteinen rekonstruktio serveral macular ja papular telangiectases. J Invest Dermatol 1983; 81: 489-497.

26. Calonje E, Wilson-Jones E. Vascular Tumors. In; Lever ’ s Histopathology of the skin. Lippincott-Raven USA. 1997. pp: 889-953.

27. Stehbens WE, Ludatscher RM. Hieno rakenne seniili angioomat ihmisen ihon. Angiology 1968; 19: 581-592.

28. Sala E, Crosti C, Menni s, Piccino R. Cherry hemangioma: na sem study. J Cutan Path 1984; 11: 531-533.

29. Schmidt CP. Purppurahalot hemangioomien ympärillä systeemisessä amyloidoosissa. Cutis 1991; 48: 141-143.

30. Kanitakis J, Roger H, Soubrier M, Dubost JJ, Chouvet B, Souteyrand P. Cutaneous angioomas in POEMS syndrome.Arch Dermatol 1988; 124: 695-698.

31. Messenger GG, Kamei R, Honig PJ. Histiocytosis X muistuttaa kirsikka angioomia. Ped Dermatol 1985; 3: 75-78.

32. Aversa AJ, Miller III OF. Kirsikkaangioomien Kryo-kaavinta. J Dermatol Surg Oncol 1983; 9:930-931.

33. Landthaler M, Haina D, Waidelich W, Braun-Falco O. kolmen vuoden kokemus argon-laserista dermatoterapiassa. J Dermatol Surg Oncol 1984; 10: 456-461.

34. Aghassi D, Anderson RR, Gonzalez S. Time-sequence histologic imaging of laser-treated cherry angioomas with in vivo concofocal microscopy. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 37-41.

35. Spiller FS, Spiller RF. Kryoanestesia ja hyvänlaatuisten ihokasvainten sähkökirurginen hoito. Cutis 1985; 35: 551-552.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.