3, 3 Sappihappomodulaatiota maksatulehduksessa ja kolestaattisessa Maksavauriossa
sekä CDCA: ta että UDCA: ta on käytetty tehokkaaseen sappikiven liukenemiseen ihmispotilailla useiden vuosien ajan (Lioudaki, Ganotakis, & Mihailidis, 2011). Vaikka CDCA voi aiheuttaa lievää maksatoksisuutta joillakin potilailla, UDCA on erittäin liukeneva ja todettiin olevan yleensä myrkytön ihmisille. UDCA (Ursodiol™) on myös hyväksynyt FDA hoitoon PBC, ja on osoitettu merkittävästi parantaa maksan testejä ja pidentää aikaa tarvitaan maksansiirto näillä potilailla (Dyson et al., 2015). Sen sijaan UDCA ei ole tehokas PSC: n hoidossa. Nykyiset todisteet viittaavat siihen, että UDCA voi tarjota useita etuja, mukaan lukien vähentynyt hydrofobisuus sappihappoallas, lisääntynyt hepatobiliaarinen eritys, vähentynyt tulehdus, ja solukuolema. Nor-ursodeoksikolihappo (norUDCA)on UDCA: n (Yeh et al., 1997; Yoon et al., 1986). Sitä ei voi konjugoida, ja annostelun jälkeen se erittyy sappeen, kolangiosyytit imeytyvät uudelleen ja palautuvat maksaan. On osoitettu, että norUDCA lisäsi bikarbonaattia sapessa ja siten hypercholereesia. Norudcan osoitettiin parantaneen sklerosoivaa kolangiittia kolangiopatian mdr2−/ – mallissa (Halilbasic et al., 2009).
kuten aiemmin mainittiin, FXR: n aktivaatiosta on useita hyötyjä kolestaattisen maksavaurion lievittämisessä. Näiden perustelujen perusteella kolestaasin hoitoon on testattu voimakasta FXR-agonistista obeticholihappoa (OCA) sekä koe-eläinmalleissa että ihmisissä (Ali, Carey, & Lindor, 2015). OCA on 6α-etyyli-CDCA-johdannainen, joka aktivoi selektiivisesti FXR: ää ~ 100 kertaa voimakkaammalla teholla kuin CDCA (Pellicciari et al., 2004, 2002). Kolestaasin eläinmalleissa OCA suojasi tehokkaasti kolestaattista maksavauriota ja tulehdusta vastaan (Fiorucci et al., 2005; Pellicciari et al., 2002). Viimeaikaiset kliiniset tutkimukset osoittivat myös, että OCA paransi merkittävästi maksakokeita PBC-potilailla (Hirschfield et al., 2015). Sappihapposynteesin vähentämisen, sapen virtauksen lisäämisen ja sappihappojen detoksifikaation edistämisen lisäksi FXR: n on viime aikoina osoitettu moduloivan suoraan immuunivastetta sekä maksan että ekstrahepaattisissa kudoksissa. FXR knockout-hiirillä todettiin lisääntynyt maksatulehdus, kun taas FXR-aktivaatio vähensi lipopolysakkaridin (LPS) aiheuttamaa maksatulehdusta (Wang et al., 2008). Johdonmukaisesti FXR-aktivaatio suojasi maksavauriolta kroonisen kolangiopatian mdr2 knockout-hiirimallissa (Baghdasaryan et al., 2011). FXR: llä on myös osoitettu olevan anti-inflammatorinen rooli ekstrahepaattisissa kudoksissa. Esimerkiksi FXR moduloi suoliston immuniteettia ja FXR-aktivaation osoitettiin vähentävän tulehdusta tulehduksellisessa suolistosairaudessa (Gadaleta et al., 2011; Vavassori, Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). FXR ilmaistaan verisuonten sileälihassoluissa (vsmcs) ja FXR-agonistien on osoitettu estävän tulehdusta VSMC: ssä ja hidastavan ateroskleroosin etenemistä vähentämällä verisuonitulehdusta (Bishop-Bailey, Walsh, & Warner, 2004; Hanniman, Lambert, McCarthy, & Sinal, 2005; Zhang hän ym., 2008). Taustalla oleva molekyylimekanismi, jolla FXR moduloi immuunivastetta, ei ole vielä täysin selvä. FXR aktivaatio voi antagonisoida ydintekijä kB (NF-kB) signalointi vähentää proinflammatorinen sytokiini tuotantoa maksassa (Wang et al., 2008). Joidenkin tutkimusten mukaan FXR ilmaistiin makrofageilla ja FXR: n tukahdutetun LPS: n indusoiman proinflammatorisen sytokiiniekspression aktivaatiolla, joka poistui FXR-/− makrofageista (Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). VSMC: ssä FXR voi indusoida SHP: n estämään syklo-oksigenaasi 2: n ja indusoituvan typpioksidisyntaasin ilmentymistä, jotka osallistuvat verisuonitulehdukseen ja vsmc: n migraatioon. On huomattava, että kolestaasin lisäksi FXR-agonisti OCA on osoittautunut lupaavaksi myös alkoholittoman steatohepatiitin (NASH) hoidossa sekä eläinkokeiden että kliinisten tutkimusten perusteella (Ali et al., 2015; Neuschwander-Tetri et al., 2015). OCA paransi lipidi-ja glukoosikotostaasia, maksaentsyymikokeita ja insuliiniherkkyyttä, mikä voi johtua FXR: n roolista lipidi-ja glukoosikotostaasin säätelyssä, tulehduksessa, insuliiniherkkyydessä ja sappihappoaineenvaihdunnassa (Ali et al., 2015).
g-proteiinikytkentäinen reseptori TGR5 on sappihappojen aktivoima kalvoreseptori (Kawamata et al., 2003; Maruyama ym., 2002). TGR5-aktivaatio stimuloi adenylaattisyklaasia, solunsisäistä cAMP-tuotantoa ja PKA-aktivaatiota. Kaikista sappihapoista LCA ja 3-keto-LCA ovat voimakkaimmat TGR5-agonistit, joiden EC50 on alle 1 µM. DCA, CDCA ja CA aktivoivat myös TGR5: n EC50: n ollessa ~ 1.0, 4.4 ja 7.7 µM. Vaikka maksa on tärkeä sappihappojen kohde-elin, tgr5 ei ilmene maksasoluissa. Tgr5 kuitenkin ilmaistaan maksan sinimuotoisissa endoteelisoluissa (Keitel et al., 2007), sappirakon epiteelisolut ja Kupfferin solut (Keitel, Donner, Winandy, Kubitz, & Haussinger, 2008). TGR5 on hyvin ilmaistu ileum ja paksusuoli (Kawamata et al., 2003)ja ei-perinteisissä sappihappojen kohde-elimissä, kuten valkoisessa ja ruskeassa rasvakudoksessa, pernassa, munuaisissa, haimassa, keuhkoissa, makrofageissa ja keskushermostossa (Kawamata et al., 2003). Tgr5: n aktivaation on osoitettu säätelevän rasva -, glukoosi-ja energia-aineenvaihduntaa ja siten parantavan metabolista homeostaasia (Li & Chiang, 2014). TGR5 voi olla mahdollinen terapeuttinen kohde diabeteksen ja sydän-ja verisuonitautien hoidossa. Aineenvaihdunnan säätelyä tgr5-signaloinnilla ei käsitellä tässä.
tällä hetkellä ei ole kovin selvää, miten TGR5 säätelee sappihapposynteesiä ja aineenvaihduntaa normaalissa fysiologiassa. Kuitenkin ilmoitettiin, että hiirillä, joilla ei ollut TGR5: tä, oli pienentänyt sappihappoaltaan kokoa (Maruyama et al., 2006), hydrofobisempi sappihappokoostumus ja osoitti vakavamman maksavaurion sappihapporuokinnan tai sappitiehyen ligaation yhteydessä (Pean et al., 2013). Tutkimukset ovat osoittaneet, että tgr5: n farmakologisella aktivaatiolla makrofageissa voi olla tulehdusta ehkäisevä rooli immuunijärjestelmässä, mitä tukevat viimeaikaiset tutkimukset, jotka osoittavat tgr5: n aktivaation suojaavan roolin kolestaasissa ja NASHISSA (Kawamata et al., 2003; Keitel et al., 2008; McMahan et al., 2013; Pean et al., 2013). TGR5: n aktivaatio vähensi LPS: n stimuloimaa proinflammatorista sytokiinituotantoa (Keitel ym., 2008). Tgr5 knockout hiirillä, joille annettiin LPS: ää, oli korkeammat plasman maksaentsyymit ja kohonnut sytokiiniekspressio, kun taas selektiivinen tgr5-agonisti 23(S)-mCDCA antagonisoi LPS: n indusoimaa sytokiiniekspressiota hiiren maksassa (Wang, Chen, Yu, Forman, & Huang, 2011). Verisuonistossa 6-EMCA: n tai INT-777: n aiheuttama TGR5-aktivaatio heikensi ateroskleroosia hiirillä. Tärkeää on, että osoitettiin, että INT-777 ei heikennä ateroskleroosia hiirillä, jotka on siirretty tgr5 knockout-hiirien luuytimeen, mikä todistaa makrofagi TGR5: n anti-inflammatorisen ja antiatherogeenisen roolin. Suolistossa, jossa TGR5: tä esiintyy voimakkaasti, tgr5-selektiivinen agonisti suojasi suoliston esteen toiminnan eheyttä, immuunivastetta ja tulehdusreaktiota edistävää sytokiinituotantoa kokeellisissa koliittimalleissa (Cipriani et al., 2011; Yoneno et al., 2013). Kutina liittyy yleisesti kolestaasiin ja sappihappojohdannaisten hoitoon. Tuoreen tutkimuksen mukaan TGR5 välittää sappihappojen aiheuttamaa kutinaa ja analgesiaa (Alemi et al., 2013). Sappihapot aktivoivat tgr5: tä tuntohermoissa ja stimuloivat neuropeptidien vapautumista selkäytimessä, joka lähettää kutinaa ja analgesiaa.
