Kliininen farmakologia
terapeuttisilla annoksilla chenodioli estää sekä kolesterolin että cholihapon maksasynteesiä korvaten vähitellen jälkimmäisen ja sen metaboliitin, deoksikolihapon laajentuneessa sappihappoaltaassa. Nämä toiminnat edistävät sappikolesterolin desaturaatiota ja radiolukenttien kolesteroligallokivien asteittaista liukenemista sappirakon läsnä ollessa, joka on visualisoitu oraalisella kolekystografialla. Chenodiolilla ei ole vaikutusta radioaktiivisiin (kalkkeutuneisiin) sappikiviin eikä radioaktiivisiin sappipigmenttikiviin.
Chenodioli imeytyy hyvin ohutsuolesta ja kulkeutuu maksaan, jossa se muuttuu itstauriini-ja glysiinikonjugaateiksi ja erittyy sappeen. Koska chenodiolin ensikierron puhdistuma on 60-80%, kehon chenodiolivarasto sijaitsee pääasiassa enterohepaattisessa verenkierrossa; seerumin ja virtsan sappihappotasot eivät vaikuta merkittävästi chenodiolihoidon aikana.
vakaassa tilassa vuorokausiannoksen lähellä oleva määrä chenodiolia pakenee paksusuoleen ja bakteeritoiminta muuttaa sen litokolihapoksi. Noin 80% litocholate erittyy ulosteeseen; theremainder imeytyy ja muuttuu maksassa sen huonosti imeytyviksi sulfolitokolyylikonjugaateiksi.Chenodiolihoidon aikana sappitiehyiden litocholate lisääntyy vain vähän, kun taas ulosteen sappihappojen määrä kasvaa kolme-nelinkertaiseksi.
Chenodioli on yksiselitteisesti maksatoksinen monilla eläinlajeilla, myös ihmisen alapäisillä kädellisillä, kun Doseskloosi on yhtä suuri kuin ihmisen annos. Vaikka teoreettinen syy on metaboliitti, litokolihappo, anestablished hepatotoksiini,ja ihmisellä on tehokas mekanismi sulfatoimaan ja poistamaan tätä ainetta, on jonkin verran näyttöä siitä, että osoitettu maksatoksisuus johtuu osittain chenodiolista sinänsä. Litokolihapon hepatotoksisuutta luonnehditaan biokemiallisesti ja morfologisesti kolestaattiseksi.Ihmisellä on kyky muodostaa litokolihapon sulfaattikonjugaatteja. Tämän kapasiteetin vaihtelua yksittäisten yksilöiden välillä ei ole pystytty hyvin osoittamaan, ja äskettäin julkaistun raportin mukaan potilaat, joilla esiintyy chenodiolin aiheuttamaa seerumin aminotransferaasiarvojen nousua, sulfatoivat huonosti litokolihappoa(KS.haittavaikutukset ja varoitukset).
yleiset kliiniset tulokset
sekä sapen desaturaatio että kolesterolin sappikivien kliininen liukeneminen ovat annosriippuvaisia. National Cooperative Gallstone Study (NCGS) – tutkimuksessa,johon osallistui 305 potilasta kummassakin hoitoryhmässä, plasebo-annos 375 mg / vrk ja chenodioliannos 750 mg / vrk yhdistettiin täydelliseen kivenedissolaatioon 0, 8%: lla, 5, 2%: lla ja 13, 5%: lla tutkittavista 24 kuukauden hoidon aikana.Kontrolloimattomat kliiniset tutkimukset, joissa käytettiin suurempia annoksia kuin NCGS-ryhmässä, osoittivat täydellisen poistoluvun 28-38%: lla tutkimukseen otetuista potilaista, jotka saivat kehon painoannoksia 13-16 mg/kg/vrk jopa 24 kuukauden ajan. Prospektiivisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin annosta 15 mg / kg / vrk, yli kuusi kuukautta (n = 86) hoidetuista leikkausriskipotilaista 31% saavutti täydellisen varmistetun liukenemisen.
chenodiolikäsittelyllä havaitut kiven liukenemisluvut ovat korkeampia alaryhmissä, joilla on tiettyjä esikäsittelyn ominaisuuksia. NCGS-tutkimuksessa potilailla, joilla oli pieniä (halkaisijaltaan alle 15 mm) radiolukenttikiviä, täydellisen liukenemisen havaittiin olevan noin 20% annoksella 750 mg/vrk. Kontrolloimattomissa poluissa, joissa käytettiin 13-16 mg/kg/vrk chenodioliannoksia, pienten radiolukenttien kivien täydellinen liuotusaste vaihteli 42-60%: sta. Vielä suurempia liukenemismääriä on havaittu potilailla, joilla on pieniä kelluvia kiviä. (KS. alla kelluvat ja Kellumattomat kivet).Jotkut lihavat potilaat ja satunnaiset normaalipainoiset potilaat eivät tuntemattomasta syystä saavuta sapen desaturaatiota edes chenodiolin annoksella 19 mg/kg/vrk. Vaikka liukeneminen on yleensä suurempaa chenodioliannoksen suurentuessa, liian pienet annokset liittyvät suurentuneisiin kolekystektomian nopeuksiin (KS.haittavaikutukset).
kivet ovat uusiutuneet viiden vuoden kuluessa noin 50%: lla potilaista täydellisen varmistuksen jälkeen. Vaikka chenodiolilla suoritettu uudelleenhoito on osoittautunut onnistuneeksi joidenkin vasta muotoiltujen kivien liuottamisessa, uudelleenkäsittelyn käyttöaiheita ja turvallisuutta ei ole tarkkaan määritelty. Seerumin aminotransferaasiarvojen nousua ja ripulia on esiintynyt huomattavasti kaikissa kliinisissä tutkimuksissa ja ne ovat annosriippuvaisia(Katso täydelliset tiedot haittavaikutukset ja varoitukset-osioista).
kelluvat kivet verrattuna Kellumattomiin kiviin
merkittävä löydös kliinisissä tutkimuksissa oli ero kelluvien ja kellumattomien kivien välillä, mikä vaikutti sekä luonnonhistoriaan että chenodiolivasteeseen. NationalCooperative Gallstone Study (NCGS)-tutkimuksen kaksivuotiskauden aikana lumeryhmällä hoidetuilla potilailla, joilla oli kellukiviä (n = 47), oli huomattavasti enemmän sappikipua ja kolekystektomiaa kuin potilailla, joilla oli kellumattomia kiviä (n =258) (47% vs 27% ja 19% vs 4%). Chenodiolihoito (750 mg/vrk) lumelääkkeeseen verrattuna vähensi merkitsevästi sekä sappikivun että kolekystektomian määrää kelluvia kiviä saaneessa ryhmässä (27% vs 47% ja 1, 5% vs 19%). Kontrolloimattomassa kliinisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin 15 mg/kg/vrk, 70%: lla potilaista, joilla oli pieniä (alle 15 mm) kellumiskiviä (n = 10), oli täydellinen varmistettu liukeneminen.
NCGS-tilastoissa potilailla, joilla ei ole kelluvia kiviä, chenodioli ei aiheuttanut sappikivun vähenemistä, ja sillä oli taipumus lisätä kolekystektomiaa (8% vs. 4%). Tämä löydös oli selvempi, kun chenodioliannokset olivat alle 10 mg/kg. Chenodiolihoidon aikana kolekystektomia-ja aminotransferaseelevaaatioita oli eniten niiden potilaiden alaryhmässä, joilla oli aikaisemmin ollut sappikivua. Annosriippuvaista aminotransferaasiarvojen nousua ja ripulia on esiintynyt yhtä usein potilailla,joilla on kelluvia tai kellumattomia kiviä, lukuun ottamatta NCGS-alaryhmää, jolla oli ennen hoitoa sappikiveä. Edellä mainitussa kontrolloimattomassa kliinisessä tutkimuksessa 27%: lla potilaista, joilla oli kellumattomia kiviä (n = 59), oli täydellinen varmistettu liukeneminen, mukaan lukien 35% pienillä (alle 15 mm) kivillä(n= 40) ja vain 11%: lla suurilla, kellumattomilla kivillä (n= 19).
NCGS-tutkimukseen osallistui 916 potilasta, 17.6%: lla kivistä näkyi pystyasennossa (vaakasuora röntgensäde) värjätyn sapen kellumista suun kolekystografian aikana jopaanihapon avulla. Muut tutkijat raportoivat vastaavanlaisista havainnoista. Kelluvia kiviä ei havaita ultraäänitutkimuksessa, jos väriainetta ei ole. Kemialanalyysi on osoittanut, että kelluvat kivet ovat pohjimmiltaan puhdasta kolesterolia).
muissa röntgen-ja Laboratoriopiirteissä
Radiolukentissa kivissä voi olla kalkkiutumista edustavia vanteita tai keskuksia. Pigmenttikivet ja osittain kalkkeutuneet radiolukentit kivet eivät reagoi chenodioliin. Hienovarainen kalkkeutuminen voidaan joskus havaita Tasainen filmi röntgenkuvat, jos ei ilmiselväinoraalinen kolekystogrammi. Kellumattomista kivistä kolesterolikivet ovat pigmenttikiviä paremmin sileäpintaisia, läpimitaltaan alle 0,5 cm ja niitä esiintyy lukumäärältään alle 10. Asstonen kokoluku ja tilavuus kasvavat, liukenemisen todennäköisyys 24 kuukauden kuluessa pienenee.Hemolyyttiset häiriöt, krooninen alkoholismi, sappikirroosi ja bakteeri-invaasio sapen systempredispose pigmentti sappikivien muodostumista. Primaarisen sappikirroosin pigmenttikivet on syytä epäillä potilailla, joilla on kohonneet alkaliset fosfaatit, varsinkin jos niissä on positiivisia antimitokondriaalivasta-aineita. Läsnäolo mikroskooppisen kolesteroli kiteitä imetään sappirakon sappi, ja osoitus kolesterolin Super kylläisyyttä sappin lipidianalyysi lisää todennäköisyyttä, että thestones ovat kolesteroli kiviä.
Potilaan valinta
kirurgisen riskin arviointi
kirurgiassa on etuna välitön ja pysyvä kivenpoisto,mutta siihen liittyy melko suuri riski. Joillakin potilailla. Noin 5% kolekystektomisoiduista potilaista on jäännösoireita tai säilyttänyt yhteisiä kanavakiviä. Kirjo kirurgiseen riskiin vaihtelee iän funktiona ja muiden sairauksien kuin sappikivitaudin esiintyminen. Alla on esitetty valikoituja taulukoita NationalHalothane-tutkimuksen tuloksista (JAMA, 1968, 197:775-778): tutkimuksessa oli mukana 27 600 kolekystektomia.
alle 49-vuotiailla naisilla, joilla on terve tai vain keskivaikea systeeminen sairaus, on alhaisin esiintyvyys (0, 054%); miesten kuolleisuus kirurgisissa tutkimuksissa on kaikissa luokissa kaksinkertainen naisiin verrattuna.; commonduct exploration nelinkertaistaa hinnat kaikissa luokissa; hinnat nousevat jokaisen vuosikymmenen elämän ja kasvaa kymmenkertaisesti tai enemmän kaikissa luokissa, joilla on vaikea tai äärimmäinen systeeminen sairaus.
suhteellisen nuoret potilaat,jotka tarvitsevat hoitoa, voidaan ehkä hoitaa paremmin leikkauksella kuin Chenodiolilla, koska vaikka hoito onnistuisikin, siihen liittyy suuri uusiutumisprosentti, toistuvien chenodiolikausien pitkäaikaisvaikutuksista maksatoksisuuden, neoplasian ja kohonneiden kolesteroliarvojen osalta ei ole tietoa.
valvovan odottelun etuna on se, että hoitoa ei välttämättä koskaan tarvita. Potilailla, joilla on äänettömiä tai vähin oirein oireilevia kiviä, keskivaikeiden tai vaikeiden oireiden tai sappikivikomplikaatioiden määrän arvioidaan olevan 2-6% vuodessa, mikä johtaa kumulatiiviseen esiintyvyyteen 7-27% viidessä vuodessa.Oletettavasti määrä on suurempi potilailla, joilla on jo oireita.
