mitä chd8 on?
, joka sijaitsee kromosomin 14 pitkässä haarassa kohdassa 11.2 CHD8, kuuluu kromodomaiini-helikaasia-DNA: ta sitovaan proteiiniperheeseen. CHD8 koodaa ATP-riippuvaista kromatiinin remodeloivaa tekijää, joka sitoutuu β-kateniiniin ja säätelee negatiivisesti Wnt-signalointia. CHD8 säätelee geeniverkoston ilmentymistä, mukaan lukien muut autismiriskigeenit, ja sillä voi olla tärkeä rooli sikiön aivojen kehityksessä.1,2,3 CHD8: aa ilmaistaan laajalti koko aikuisen aivoissa, mutta sen ilmentyminen näyttää olevan suurimmillaan ihmisen kehityksen varhaisvaiheen aikana.
relevanssi autismin kannalta:
CHD8 kuuluu satojen autismia edistävien geenien joukkoon. Tämän häiriön merkittävä geneettinen heterogeenisuus on historiallisesti vaikeuttanut yksittäisten geenien liittämistä autismin etiologiaan perinteisillä lähestymistavoilla geenien löytämiseen, mutta seuraavan sukupolven sekvensointitekniikat ovat alkaneet purkaa osaa autismin geneettisestä monimutkaisuudesta. Isojen autismikohorttien yhteydessä on voitu havaita hyvin pieniä, harvinaisia muutoksia autismin riskigeeneissä (high-confidence). CHD8 on noussut johtavaksi kandidaattigeeniksi autismiriskille useissa merkittävissä geenitutkimuksissa. Exome sekvensointi 209 lasten autismi alkaen Simons Simplex Collection (SSC) by O ’ Roak et al. paljasti toistuvia funktion menetyksiä mutaatioita (LOF) vain kahdessa geenissä, joista toinen oli CHD8.4 samanaikaisessa tutkimuksessa, Talkowski et al. sekvensoitu tasapainoinen kromosomipoikkeavuuksia (BCA) ryhmässä yksilöiden neurokehityshäiriöitä ja löytyi yksi häiriö CHD8 yksilön diagnosoitu autismi.5 modifioidun molekyylin inversion probe (MIP) – strategian käyttäminen, O ’ Roak et al. kohdennettu 44 ehdokas geenejä 2,446 yksilöiden autismi SSC ja löytyi kahdeksan yksilöiden toistuvia katkaistavia mutaatioita chd8.6 kaiken kaikkiaan, 0,35% SSC osallistujista todettiin mutaatio CHD8. Nämä tutkimukset antoivat merkittävää näyttöä siitä, että CHD8-mutaatiot liittyvät autismiriskiin.
kaksikymmentäneljä geeniä täyttää tällä hetkellä SFARI-geenin kriteerit korkean varmuuden omaavalle autismiriskigeenille. Tutkimusten mukaan todennäköiset geenejä häiritsevät mutaatiot (LGD), mukaan lukien CHD8, aiheuttavat noin 10 prosenttia simplex-autismitapauksista.
CHD8 fenotyyppi:
autismin kirjon kliinisen fenotyypin ja genotyypin monimutkaisen suhteen ymmärtämiseksi on ehdotettu uusia lähestymistapoja autismin genetiikan tutkimiseen. Yksi tällainen menetelmä on” genotyyppi-ensimmäinen ” – lähestymistapa, jossa yksilöt tunnistetaan tiettyjen geenimutaatioiden perusteella ja uudelleenkontaktoidaan kokonaisvaltaista fenotyypin määritystä varten klinikalla. Soveltamalla tätä menetelmää autismiin pyrkiessään määrittämään, onko CHD8 edustaa tiettyä geneettistä alatyyppiä autismi, Bernier ja kollegat resequenced CHD8 3,730 lapset autismi tai kehitysviivettä ja tunnistettu 15 riippumatonta katkaiseva mutaatioita. Suurin osa näistä mutaatioista (13/15) oli de novo-mutaatioita, eikä häiritseviä mutaatioita havaittu suuressa kontrolliryhmässä, johon ei vaikuttanut sisaruksia. Kahdeksan koehenkilöä otettiin myöhemmin uudelleen käsittelyyn ja he osallistuivat laajaan, jäsenneltyyn luonnehdintatutkimukseen.
Tämän ryhmän tiedot yhdistettiin seitsemää aikaisempaa koehenkilöä koskevien kliinisten raporttien tietoihin. Tämän kohortin tutkimuksessa ilmeni selkeä fenotyyppiprofiili. Kolmetoista 15 yksilöstä (87 prosenttia) täytti tiukat autismin diagnostiset kriteerit. Kahdeksankymmentä prosenttia yksilöistä oli makrokefalia, määrä huomattavasti suurempi kuin löytyi SSC osallistujille ilman mutaatioita CHD8. Pään ympärysmitan nopeustiedot osoittivat, että pään kiertoradan kasvu oli varhaista kahden ensimmäisen kuukauden aikana syntymän jälkeen, ja suuri pää kasvoi jatkuvasti 97.prosenttipisteessä tai sen yläpuolella koko varhaislapsuuden ajan. Myös kasvonpiirteissä havaittiin selvästi samanlaisia ja erillisiä piirteitä, kuten näkyvä otsa, leveälahkeiset silmät, leveä nenä ja koko nenän kärki sekä suippo leuka. Suurin osa (80 prosenttia) koehenkilöistä ilmoitti ruoansulatuskanavan ongelmista, pääasiassa merkittävästä ummetuksesta. Myös uniongelmia, erityisesti nukahtamisongelmia, raportoitiin usein. Kognitiivinen heikkeneminen oli ilmeistä,mutta vaihteli suuresti, joidenkin yksilöiden kuuluvat normaalin vaihteluvälin. Yhdeksällä potilaalla oli samanaikaisesti kehitysvamma.
eläinkokeet tukevat myös CHD8: n häiritsevien mutaatioiden yhteistä fenotyyppiä. Sekä seeprakala että hiirimallit kertaavat ihmisen fenotyypin piirteitä. Hiirillä, joilla on chd8: n mutaatioita, on makrokefaliaa ja kraniofasiaalipoikkeavuuksia sekä oppimis-ja muistivajeita.7,8,9 joissakin tutkimuksissa on havaittu, että nämä mutanttihiiret osoittavat autismin kaltaisia käyttäytymisominaisuuksia, jotka sisältävät ahdistusta, toistuvaa käyttäytymistä ja lieviä eroja sosiaalisessa käyttäytymisessä. Muissa hiiritutkimuksissa ei ole havaittu samoja sosiaalisia vajavaisuuksia, jotka voisivat heijastaa eroja opiskelumenetelmissä. Morfantti seeprakala kehittää makrocephaly ja on ongelmia GI motiliteettiin, samanlainen ongelmia ummetus löytyy ihmisillä häiriöitä CHD8.
tuleva työ, jossa autismin geneettisiä alatyyppejä edelleen määritellään sitomalla kliiniset fenotyypit tiettyihin geneettisiin etiologioihin, auttaa tarkentamaan autismin kirjoa ja mahdollistaa hoitojen ja hoitojen kohdentamisen.
