Cushman teki ensimmäisen ammattilaisesiintymisensä kahdeksantoistavuotiaana 8.huhtikuuta 1835 Bostonin Tremont-teatterissa. Tämän jälkeen hän siirtyi New Orleansiin, jossa hän esiintyi menestyksekkäästi yhden kauden ajan, jonka jälkeen hän palasi New Yorkiin näyttelemään Bowery Theatren kanssa tehdyllä sopimuksella. Hän sai ylistäviä arvosteluja Albany, New York roolistaan Lady Macbeth.
vuoteen 1839 mennessä hänen nuoremmasta sisarestaan Susan Webb Cushmanista tuli näyttelijä, ja 14-vuotiaana oli naimisissa Nelson merrimanin kanssa. Hänen miehensä hylkäsi hänet, kun hän oli raskaana ja Charlotte huolehti siskostaan. Siskokset tulivat kuuluisiksi siitä, että he esittivät yhdessä Romeota ja Juliaa, Charlotten esittäessä Romeota ja Susanin esittäessä Juliaa.
vuonna 1843 Cushman seurusteli romanttisesti taiteilija Thomas Sullyn tyttären Rosalie Sullyn kanssa. Vuoteen 1844 mennessä romanssi oli päättynyt. Hän alkoi matkustella ulkomailla ja näytellä teatterissa, ja Sully kuoli pian sen jälkeen. Hän oli myös hyvin lähellä kirjailija Anne Hampton Brewster noin 1844, mutta sosiaalinen paine Brewster veli tarkoitti, että ne oli osa. Brewster muisteli heidän idyllistä yhteistä aikaansa kirjeissä vuonna 1849. Lopulta hän jätti Thomas Sullyn muotokuvan Cushmanista testamentiksi Philadelphian kirjastolle.
vuonna 1848 Cushman tapasi toimittaja, kirjailija ja osa-aikainen näyttelijä Matilda Haysin. Näistä kahdesta naisesta tuli läheiset ystävät, ja lyhyen ajan ja kirjeenvaihdon jälkeen he ajautuivat suhteeseen. Seuraavat kymmenen vuotta kaksikko oli yhdessä lähes jatkuvasti. He tulivat tunnetuiksi samanlaisesta pukeutumisesta, ja Euroopassa heidät tunnettiin julkisesti parina.
vuonna 1849 Cushman palasi Yhdysvaltoihin ja oli vuoteen 1852 mennessä päättänyt vetäytyä näyttämöltä. Hän asettui asumaan Haysin kanssa Roomaan, Italiaan. He alkoivat elää siellä amerikkalaisessa ulkosuomalaisyhteisössä, joka koostui enimmäkseen tuon ajan monista lesbotaiteilijoista ja kuvanveistäjistä. Cushman käytti kuuluisuuttaan edistääkseen afroamerikkalaisen/Alkuperäisamerikkalaisen kuvanveistäjän Edmonia Lewisin töitä, josta oli tullut läheinen ystävä ja jonka työtä Cushman suuresti ihaili.
vuonna 1854 Hays jätti cushmanin kuvanveistäjä Harriet Hosmerin vuoksi, mikä käynnisti sarjan mustasukkaisia kanssakäymisiä kolmen naisen kesken. Hays palasi lopulta asumaan cushmanin luokse, mutta hänen ja cushmanin välisiä jännitteitä ei koskaan saatu korjattua. Vuoden 1857 lopulla Cushman seurusteli salaa kuvanveistäjä Emma Stebbinsin kanssa. Eräänä iltana, kun Cushman kirjoitti viestiä, Hays yllätti hänet. Koska Hays epäili, että viesti oli Stebbinsille, hän vaati saada nähdä sen. Vaikka Cushman väitti, ettei viesti ollut Stebbinsille, hän kieltäytyi näyttämästä sitä Haysille. Sitä seurannut riita oli räjähdysherkkä. Hays raivostui ja alkoi jahdata cushmania ympäri taloa lyöden tätä nyrkeillä aina tilaisuuden tullen. Suhde päättyi välittömästi ja Hays muutti pois. Tämän jälkeen hän haastoi cushmanin oikeuteen ja kertoi väitteessään uhranneensa oman uransa tukeakseen cushmanin uraa, minkä vuoksi hänelle oli maksettava tietty maksu. Cushman maksoi hänelle tuntemattoman summan ja naiset erosivat lopullisesti.
Emma Stebbins muutti cushmanin luokse pian eron jälkeen. Cushman matkusti pari kuukautta myöhemmin lyhyelle kiertueelle Amerikkaan. Vaikka Cushman väitti omistautuneensa Stebbinsille, hän alkoi seurustella toisen naisen kanssa pian sen jälkeen, kun hänen suhteensa Stebbinsiin alkoi. Cushman tapasi 18-vuotiaan näyttelijättären Emma Crow ’n, Wayman Crow’ n tyttären, ja ihastui häneen. Naiset aloittivat suhteen, ja Cushman kutsui häntä usein nimellä ”my little lover”.
ennen lähtöään Italiaan Cushman piti jäähyväisnäytöksen washingtonilaisessa teatterissa Hamletin nimiroolissa. Hänen ulkonäköään mainostavassa julisteessa häntä kuvaillaan ”naiseksi, joka on yleisesti tunnustettu suurimmaksi eläväksi traagiseksi näyttelijättäreksi”.
kun Cushman palasi Italiaan, Crow seurasi perässä. Pian Italiaan saavuttuaan Crow kiinnitti cushmanin veljenpojan Ned cushmanin huomion. Huhtikuussa 1861 Ned Cushman ja Emma Crow avioituivat.
hän oli taiteilijoiden, kirjailijoiden ja poliitikkojen ystävä; tullessaan Washingtoniin. 1860-luvulla hän asui usein ulkoministeri William Sewardin kotona, jonka kanssa hän oli hyvin läheinen ystävä. Heinäkuussa 1861 Seward esitteli hänet presidentti Abraham Lincolnille, joka kertoi Macbethin olevan hänen suosikkinsa Shakespearen näytelmässä ja toivovansa jonain päivänä näkevänsä hänet Lady Macbethin roolissa. Vuonna 1863 hän palasi jälleen Yhdysvaltoihin esiintyen useaan otteeseen Terveyskomission hyväksi. Lincoln näki hänen esiintyvän Macbeth lokakuussa Grover ’ s Theatressa perheensä kanssa. Viimeisen kuuden vuoden aikana elämästään Cushman kehitti merkittävän kyvyn dramaattinen lukija, jossa kohtauksia Shakespeare, balladirunous, murre runoja ja humoristinen kappaletta menestys ei vähemmän päättänyt kuin hänen aiemmin dramaattinen voittojen. Vuonna 1871, kun asuinpaikka Euroopassa, hän jatkoi uransa Yhdysvalloissa lukijana, lisäksi täyttää useita dramaattisia sitoumuksia.
hänen jäähyväisesiintymisensä ilmoitettiin ainakin seitsemän kertaa yhtä monena eri vuonna. Hänen viimeinen esiintymisensä New Yorkissa oli Boothin teatterissa, jossa hän esitti Lady Macbethin osaa. Hän otti samanlainen demonstratiivinen jäähyväiset sama hahmo Philadelphiassa ja muissa kaupungeissa ja hänen uransa päättyi Bostonissa, Globe Theatre, 15 päivänä toukokuuta 1875. Rochesteriin, Buffaloon ja Syracuseen suuntautuneen lukukierroksen jälkeen hän vetäytyi suuren omaisuuden kanssa huvilalleen Newportiin, jossa hänet takavarikoitiin viimeisen sairautensa vuoksi. Lokakuussa hän lähti Bostoniin ja joutui sairaalahoitoon.
