kliininen kysymys

potilailla, joilla on suuri riski saada sydän-ja verisuonitapahtumia, antaako asetyylisalisyylihapon ja klopidogreelihoidon yhdistelmä paremman suojan sydän-ja verisuonitapahtumia vastaan kuin pelkkä aspiriini?

Bottom Line

potilailla, joilla oli suuri sydän-ja verisuonitapahtumien riski, asetyylisalisyylihapon ja klopidogreelin yhdistelmä ei vähentänyt merkitsevästi sydäninfarktien, aivohalvausten tai sydän-ja VERISUONISYISTÄ johtuvien kuolemien määrää. Verenvuoto lisääntyi yhdistelmähoidolla.

pääkohdat

aspiriini estää joitakin, mutta ei varmasti kaikkia, kardiovaskulaarisia tapahtumia suuririskisillä potilailla. CAPRIE ja muut tutkimukset osoittivat, että P2Y12-reseptorin estäjä klopidogreeli vähensi sydän-ja verisuonitapahtumien määrää entisestään. Yhdistelmähoitoa aspiriinin ja klopidogreelin kanssa on käytetty menestyksekkäästi ACS: ssä CURE -, CREDO -, CLARITY-TIMI-ja COMMIT-tutkimuksissa. Ei tiedetty, ulottuisiko verihiutaleiden kaksoissalpaajahoidon hyöty muihin kuin ACS-potilaisiin.

klopidogreeli suuren Aterotromboottisen riskin ja iskeemisen stabilointi -, hallinta-ja Välttämisriskin (CHARISMA) tutkimukseen otettiin 15 603 potilasta, joilla oli stabiili sydäninfarkti tai joilla muuten oli suuri sydän-ja verisuonitapahtumien riski. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko asetyylisalisyylihappoa ja klopidogreelia yhdistelmähoitona tai asetyylisalisyylihappoa monoterapiana, ja heitä seurattiin prospektiivisesti sydän-ja verisuonitapahtumien osalta, mukaan lukien sydäninfarkti, aivohalvaus tai sydän-ja VERISUONISYISTÄ johtuva kuolema. Kun MEDIAANISEURANTA oli 2, 3 vuotta, sydäninfarktiin, aivohalvaukseen tai sydän-ja verisuonitauteihin liittyvien kuolemantapausten yhdistettyjen tulosten esiintyvyys oli samaa luokkaa ryhmien välillä (6, 8% vs. 7, 3%). Verenvuoto lisääntyi yhdistelmähoitoryhmässä.

Post hoc-alaryhmäanalyysit osoittivat, että SYMPTOMAATTISILLA potilailla sydän-ja verisuonitapahtumia esiintyi harvemmin yhdistelmähoidon yhteydessä. Myös yhdistelmähoitoon liittyi vähemmän ei-fataaleja aivohalvauksia kuin aspiriinimonoterapiaan (2, 4% vs. 1, 9%). Tuloksissa ei ollut eroa niiden potilaiden välillä, jotka olivat aiemmin saaneet verihiutaleiden toimintaa estävää hoitoa, ja niiden potilaiden välillä, jotka eivät olleet saaneet sitä.

käytännössä pieniannoksisen päivittäisen aspiriinin käyttöä tulisi harkita kaikille yli 50-vuotiaille aikuisille, joilla on sydän-ja verisuonitapahtumien riskitekijöitä. Klopidogreelimonoterapiasta voivat hyötyä potilaat, joilla on ollut CV-tapahtuma aspiriinimonoterapiassa tai aspiriiniallergiset potilaat. Karisma ja muut tutkimukset ovat kuitenkin auttaneet luomaan kaksinkertaisen verihiutaleiden eston vain harvoille muille potilaille kuin sydämen ohitusleikkauksen tai sepelvaltimon stentin sijoittamisen jälkeen. CHARISMA-potilaiden alatutkimus tuki hypoteesia, jonka mukaan TIA: n/aivohalvauksen jälkeinen kaksoissalpaajahoito voi olla parempi kuin monoterapia.

ohjeet

ACCF/AHA CV primary prevention (2009, mukautettu)

• aspiriinia 75-162 mg/vrk suositellaan kaikille sepelvaltimotautipotilaille, ellei vasta-aiheinen (Luokka 1, taso a)
• klopidogreelia 75 mg kerran päivässä suositellaan potilaille, jotka ovat intolerantteja tai allergisia aspiriinille (Luokka I, Taso B)

AHA CVD ja aivohalvaus primaarinen prevention (2014, adapted)

• potilailla, joilla on ei-kardioembolinen iskeeminen aivohalvaus tai TIA, käytä antitromboottisia lääkeaineita oraalisen antikoagulantin sijaan (luokka I; taso a).
• asetyylisalisyylihappo (50-325 mg / d) monoterapiana (Luokka I; näytön taso A) tai asetyylisalisyylihapon 25 mg ja pitkävaikutteisen dipyridamolin 200 mg kahdesti vuorokaudessa yhdistelmänä (Luokka I; Taso B) on tarkoitettu TIA: n tai iskeemisen aivohalvauksen jälkeiseksi alkuhoidoksi sekundaarisen ehkäisyn vuoksi.
• klopidogreeli (75 mg) on järkevä vaihtoehto aivohalvauksen sekundaariseen ehkäisyyn aspiriinin tai asetyylisalisyylihapon / dipyridamolin yhdistelmän sijaan (Luokka II A; taso B). Suositus koskee myös potilaita, jotka ovat allergisia aspiriinille.
• asetyylisalisyylihapon ja klopidogreelin yhdistelmähoitoa voidaan harkita aloitettavaksi 24 tunnin kuluessa pienestä iskeemisestä aivohalvauksesta tai TIA: sta ja jatkettavaksi 90 päivän ajan (Luokka II B; taso B). (New recommendation in 2014 Update in response to the CHANCE trial results)
• aspiriinin ja klopidogreelin yhdistelmä, kun se aloitetaan päivistä vuosiin pienen aivohalvauksen tai TIA: n jälkeen ja sitä jatketaan 2-3 vuotta, lisää verenvuodon riskiä verrattuna jompaankumpaan aineeseen yksinään eikä sitä suositella rutiininomaiseen pitkäaikaiseen sekundaariseen ehkäisyyn iskeemisen aivohalvauksen tai TIA: n jälkeen (Luokka III; taso A).

USPSTF Aspirin for CVD prevention (2009, mukautettu)

• suosittelee voimakkaasti aspiriinin käyttöä 45-79-vuotiaille miehille, jos sydäninfarktin riskin pieneneminen on suurempi kuin ruoansulatuskanavan verenvuotoriski. (Luokka A)
• suosittelee voimakkaasti aspiriinin käyttöä 55-79-vuotiaille naisille, jos sydäninfarktin riskin pieneneminen on suurempi kuin maha-suolikanavan vuotohaittojen riski. (Luokka A)

ACCP CVD primaari-ja sekundaaripreventio (2012, mukautettu)

• sepelvaltimotaudin primaaripreventiossa suositellaan pieniannoksista asetyylisalisyylihappoa (75-100 mg/vrk, kun hoitoa ei anneta ≥50-vuotiaille potilaille, joilla ei ole oireista sydän-ja verisuonitautia. (Gradus 2B)

suunnittelu

• prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus
• n=15 603 potilasta, joilla on joko kliinisesti todettu sydän-ja verisuonitauti tai useita riskitekijöitä
  • klopidogreeli + aspiriini (n=7 802)
  • lumelääke + aspiriini (n=7 801)

keskiseuranta: 28 kuukautta

• analyysi: intention-to-treat

populaatio

inclusion criteria

• ikä ≥ 45 vuotta plus yksi seuraavista tiloista:
  • useiden aterotromboottisten riskitekijöiden
  • dokumentoitu sepelvaltimotauti
  • dokumentoitu aivoverenkiertohäiriö
  • dokumentoitu oireinen perifeerinen valtimotauti

Poissulkukriteerit

• suun kautta annettavien antitromboottisten lääkkeiden tai tulehduskipulääkkeiden pitkäaikaisella käytöllä
• oli todettu klopidogreelihoidon käyttöaiheita (kuten äskettäin sairastunut sepelvaltimotauti)
• oli tarkoitus suorittaa revaskularisaatio, he eivät voineet ilmoittautua vasta toimenpiteen jälkeen.

lähtötilanteen ominaisuudet

vertailut ovat aspiriini / klopidogreeli vs. aspiriini yksin.

• iän mediaani: 64 vs. 64 vuotta
• naiset: 29, 7% vs. 29, 8%
• mukaan ottaminen aliryhmä
  • dokumentoitu verisuonisairaus: 77, 7% vs. 78, 1%
  • useat riskitekijät: 21, 3% vs. 20, 8%
  • kumpikaan ryhmä: 1, 0% vs. 1, 1%

  li>

• lähtötilanteen lääkekäyttö:
  • diureetti: 48, 2% vs. 47, 1%
  • nitraatti: 23, 2% vs. 24, 1%
  • beetasalpaaja: 55% vs. 55, 7%
  • ACE: n estäjä: 64% vs. 64, 6%
  • ARB: 25, 5% vs. 25, 9%

  76, 8% vs. 76, 9%

• diabeteslääkkeet: 41, 8% vs. 41.5%

interventiot

• kaikki potilaat saivat aspiriinia 75-162 mg vuorokaudessa
• Satunnaistettuna saamaan joko klopidogreelia 75 mg vuorokaudessa tai lumelääkettä
• kaikki potilaat saivat myös tavanomaista hoitoa tarpeen mukaan (esim.statiineja ja beetasalpaajia)
• seuranta 1, 3 ja 6 kuukauden kohdalla ja sen jälkeen 6 kuukauden välein tutkimuksen loppuun saakka.

hoitotulokset

vertailut ovat intensiivihoito vs. tavallinen hoito.

Primary Outcomes

Primary efficacy end point (first occurrence of myocardial infarction, stroke or death from cardiovascular causes) 6.8% vs. 7.3% (RR 0.93; 95% CI 0.83-1.05; P=0.22) Myocardial Infarction 1.9% vs. 2.0% (RR 0.94; 95% CI 0.75-1.18; P=0.059) Stroke 1.9% vs. 2.4% (RR 0.79; 95% CI 0.64-0.98; P=0.03) NNT= 200 Death from cardiovascular causes 3.1% vs. 2.9% (RR 1.04; 95% CI (0.87-1.25; P=0.68) Severe bleeding (GUSTO definition) 1.7% vs. 1.3% (RR 1.25; 95% CI 0.97 -1.61; P=0.09) Moderate bleeding 2.1% vs. 1.3% (RR 1.62; 95% CI 1.27-2.08; P<0.001) NNH= 125

sekundaariset tulokset

sekundaarinen tehon päätetapahtuma (sydäninfarkti, aivohalvaus, kardiovaskulaarisista syistä johtuva kuolema tai sairaalahoito epästabiiliin angina pectorikseen, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai revaskularisaatio) 16, 7% vs. 17, 9% (RR 0, 92; 95%: n luottamusväli, 0, 86-0, 995; P=0, 04)

alaryhmäanalyysi

kliinisesti todettu aterotromboosi 6, 9% vs. 7, 9% (RR 0, 88; 95%, 0, 77-0, 998; P=0, 046)

kritiikki

alaryhmäanalyysi, joka tukee kaksois-trombosyyttihoidon hyötyä oireisilla potilailla, ei ollut ennalta suunniteltu. Nämä tulokset olisi otettava hypoteesia tuottavia ottaen huomioon niiden implisiittiset harhat.

Funding

• Sanofi-Aventis ja Bristol-Myers Squibb

Further Reading

1. Pfeffer M, et al. ”Alaryhmien karisma ja alaryhmien karisma.”NEJM 2006;355: 1744-1746.
2. 2, 0 2, 1 kirjeenvaihto: klopidogreeli aterotromboottisten tapahtumien estoon. N Engl J Med 2006; 355: 418-421.
3. Hankey G, et al. ”Effect of clopidogreel plus ASA vs. ASA early after TIA and ischaemic stroke: a substudy of the CHARISMA trial.”Int J Stroke 2011; 6(1): 3-9.
4. Redberg RF, et al. ”ACCF / AHA 2009 performance measures for primary prevention of cardiovascular disease in adults.”Journal of the American College of Cardiology. 2009;54(14):1364-1405.
5. Kernan WN et al. Ohjeet aivohalvauksen ehkäisemiseksi potilailla, joilla on aivohalvaus ja ohimenevä iskeeminen hyökkäys: ohje terveydenhuollon ammattilaisille American Heart Association/American Stroke Association. Aivohalvaus 2014. 45:2160-236.
6. Kansallinen ohjeellinen selvitysryhmä. ”Guideline summary: Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: U. S. Ennaltaehkäisevät palvelut – työryhmän suositusselonteko.”Guideline.gov. Julkaistu 2009-06-30. Accessed 2014-09-09.
7. Vandvik PO, et al. ”Primary and secondary prevention of cardiovascular disease: antitromboottinen Therapy and Prevention of Thromboos, 9.ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.” Rinta. 2012; 141 (2 sup):e637S-e668S.