seuraavia vakavia haittavaikutuksia raportoitiin markkinoille tulon jälkeen ja niitä käsitellään yksityiskohtaisemmin pakkausmerkintöjen muissa kohdissa:

neuropsykiatriset haittatapahtumat mukaan lukien itsemurhat

kohtaukset

yhteisvaikutus alkoholin kanssa

tapaturmainen vamma

sydän-ja verisuonitapahtumat

Unissabulismi

angioedeema ja yliherkkyysreaktiot

vakavat ihoreaktiot

lumekontrolloiduissa esilääkitystä koskevissa tutkimuksissa yleisimmät chantixiin liittyvät haittatapahtumat (>5% ja kaksi kertaa enemmän kuin lumelääkettä saaneilla potilailla) oli pahoinvointia, epänormaaleja (eloisia, epätavallisia tai outoja) unia, ummetusta, ilmavaivoja ja oksentelua.

haittatapahtumien vuoksi hoidon keskeytti 12% Chantix-ryhmässä ja 10% lumelääkeryhmässä kolme kuukautta kestäneissä tutkimuksissa. Tässä ryhmässä keskeytysprosentit, jotka olivat lumelääkettä korkeammat Chantix-hoitoa saaneiden potilaiden yleisimpien haittavaikutusten osalta, olivat seuraavat: pahoinvointi (3% vs. 0, 5% lumelääkkeellä), unettomuus (1, 2% vs. 1, 1% lumelääkkeellä) ja epänormaalit unet (0, 3% vs. 0, 2% lumelääkkeellä).

tupakoinnin lopettamiseen, joko hoidon yhteydessä tai ilman, liittyy nikotiinin vieroitusoireita ja se on myös liittynyt taustalla olevan psykiatrisen sairauden pahenemiseen.

kliiniset tutkimukset

koska kliinisiä tutkimuksia tehdään hyvin vaihtelevissa olosuhteissa, jonkin lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutusten määriä ei voida suoraan verrata toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa todettuihin haittavaikutusten yleisyyksiin eikä se välttämättä heijasta kliinisessä käytännössä havaittuja esiintyvyyksiä.

ennen Chantixin markkinoille tuloa chantixille altistettiin yli 4500 henkilöä, joista yli 450: tä hoidettiin vähintään 24 viikkoa ja noin 100: aa vuoden ajan. Suurinta osaa tutkimukseen osallistuneista hoidettiin 12 viikkoa tai vähemmän.

yleisin Chantix-hoitoon liittyvä haittatapahtuma on pahoinvointi, jota esiintyi 30%: lla suositellulla annoksella hoidetuista potilaista ja 10%: lla vastaavaa lumelääkettä saaneista potilaista.

taulukossa 3 on esitetty Chantixin ja lumelääkkeen haittatapahtumat 12 viikkoa kestäneissä, ennen markkinoille saattamista tehdyissä tutkimuksissa, joissa annosta titrattiin ensimmäisellä viikolla . Haittatapahtumat luokiteltiin Medical Dictionary for Regulatory Activities-tietosanakirjan (MedDRA, versio 7.1) avulla.

MedDRA-korkean tason ryhmän termit (Hlgt), joita esiintyi ≥ 5%: lla potilaista Chantixia 1 mg kahdesti vuorokaudessa saaneessa ryhmässä ja yleisemmin kuin lumeryhmässä, on lueteltu yhdessä toissijaisten Preferred termien (PT) kanssa, joita esiintyi ≥ 1%: lla Chantix-potilaista (ja vähintään 0, 5% useammin kuin lumeryhmässä). Läheistä sukua olevat ensisijaiset termit kuten ”unettomuus”, ”Initial insomnia”, ”Middle insomnia” ja ”Early morning awakening” ryhmiteltiin, mutta yksittäiset potilaat, jotka raportoivat kahdesta tai useammasta ryhmitetystä tapahtumasta, lasketaan vain kerran.

Taulukko 3: Yleinen hoidon aikainen haittavaikutus (%) plasebokontrolloiduissa Kiinteäannostutkimuksissa (HLGTs ≥ 5% potilaista 1 mg Chantix-ryhmässä kahdesti vuorokaudessa ja yleisemmin kuin lumelääke ja PT ≥ 1% 1 mg Chantix – ryhmässä kahdesti vuorokaudessa ja 1 mg Chantix-ryhmässä vähintään 0.5% more than Placebo)

SYSTEM ORGAN CLASS High Level Group Term Preferred Term	Chantix 0.5 mg BID N=129	Chantix 1 mg BID N=821	Placebo N=805
GASTROINTESTINAL (GI)
GI Signs and Symptoms
Nausea	16	30	10
Abdominal Pain *	5	7	5
Flatulence	9	6	3
Dyspepsia	5	5	3
Vomiting	1	5	2
GI Motility/Defecation Conditions
Constipation	5	8	3
Gastroesophageal reflux disease	1	1	0
Salivary Gland Conditions
Dry mouth	4	6	4
PSYCHIATRIC DISORDERS
Sleep Disorder/Disturbances
Insomnia†	19	18	13
Abnormal dreams	9	13	5
Sleep disorder	2	5	3
Nightmare	2	1	0
NERVOUS SYSTEM
Headaches
Headache	19	15	13
Neurological Disorders NEC
Dysgeusia	8	5	4
Somnolence	3	3	2
Lethargy	2	1	0
GENERAL DISORDERS
General Disorders NEC
Fatigue/Malaise/Asthenia	4	7	6
RESPIR/THORACIC/MEDIAST
Respiratory Disorders NEC
Rhinorrhea	0	1	0
Dyspnea	2	1	1
Upper Respiratory Tract Disorder	7	5	4
SKIN/SUBCUTANEOUS TISSUE
Epidermal and Dermal Conditions
Rash	1	3	2
Pruritis	0	1	1
METABOLISM & NUTRITION
Appetite/General mNutrition Disorders
Increased appetite	4	3	2
Decreased appetite/Anorexia	1	2	1
*Includes PTs Abdominal (pain, pain upper, pain lower, discomfort, tenderness, distension) and Stomach discomfort †Includes PTs Insomnia/Initial insomnia/Middle insomnia/Early morning awakening

haittatapahtumien yleinen esiintymistapa ja frekvenssi pitempiaikaisissa ennen markkinoille tuloa tehdyissä tutkimuksissa oli samanlainen kuin taulukossa 3 kuvatut, joskin useita yleisimpiä tapahtumia raportoitiin suuremmalla osalla pitkäaikaiskäytössä olleista potilaista (esim.pahoinvointia raportoitiin 40%: lla potilaat, jotka saivat Chantixia 1 mg kahdesti vuorokaudessa vuoden kestäneessä tutkimuksessa verrattuna 8%: iin lumelääkettä saaneista potilaista).

Seuraavassa on luettelo hoidosta johtuvista haittavaikutuksista, joita Chantixilla hoidetut potilaat ovat raportoineet kaikissa ennen markkinoille tuloa tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ja jotka on päivitetty 18 lumekontrolloidun ennen markkinoille tuloa ja sen jälkeen tehdyn tutkimuksen yhdistettyjen tietojen perusteella, mukaan lukien noin 5 000 varenikliinihoitoa saanutta potilasta. Haittavaikutukset luokiteltiin MedDRA, versio 16.0. Luettelo ei sisällä niitä tapahtumia, jotka on jo lueteltu edellisissä taulukoissa tai muualla merkinnöissä, tapahtumia, joille huumesyy oli etäinen, tapahtumia, jotka olivat niin yleisiä, että ne olivat epätietoisia, ja vain kerran ilmoitettuja tapahtumia, joilla ei ollut merkittävää todennäköisyyttä akuutisti hengenvaaralle.

veren ja imunestejärjestelmän häiriöt. Harvinainen: anemia, lymfadenopatia. Harvinaiset: leukosytoosi, splenomegalia, trombosytopenia.

Sydänhäiriöt. Harvoin: angina pectoris, sydäninfarkti, sydämentykytys, takykardia. Harvinainen: akuutti koronaarioireyhtymä, rytmihäiriöt, eteisvärinä, bradykardia, sydämen lepatus, cor pulmonale, sepelvaltimotauti, kammion ekstrasystolit.

Korva-ja sisäkorvahäiriöt. Harvinainen: tinnitus, huimaus. Harvinaiset: kuurous, Menieren tauti.

Umpierityshäiriöt. Harvinainen: kilpirauhasen häiriöt.

silmäsairaudet. Harvinainen: sidekalvotulehdus, silmä-ärsytys, silmäkipu, näön hämärtyminen, näkökyvyn heikkeneminen.

harvinaiset: ohimenevä sokeus, kaihi alakapselissa, kuiva silmä, hämäräsokeus, silmien verisuonisairaus, valonarkuus, lasimaiset kellujat.

Gastrointestinal Disorders. Frequent: diarrhea, toothache. Infrequent: dysphagia, eructation, gastritis, gastrointestinal hemorrhage, mouth ulceration. Rare: enterocolitis, esophagitis, gastric ulcer, intestinal obstruction, pancreatitis acute.

General Disorders and Administration Site Conditions. Frequent: chest pain. Infrequent: chest discomfort, chills, edema, influenza-like illness, pyrexia.

Hepatobiliary Disorders. Rare: gall bladder disorder.

Investigations. Frequent: liver function test abnormal, weight increased. Infrequent: electrocardiogram abnormal. Harvinaiset: lihasentsyymiarvojen nousu, virtsanäytteiden poikkeavuudet.

aineenvaihdunta ja ravitsemus Harvinainen: diabetes mellitus, hypoglykemia. Harvinaiset: hyperlipidemia, hypokalemia.

Luusto, lihakset ja sidekudos. Usein: nivelkipu, selkäkipu, lihaskipu. Harvinaiset: niveltulehdus, lihaskrampit, muskuloskeletaalinen kipu. Harvinaiset: myosiitti, osteoporoosi.

hermosto Usein: tarkkaavaisuuden häiriöt, huimaus. Harvinainen: muistinmenetys, kouristukset, migreeni, parosmia, pyörtyminen, vapina. Harvinainen: tasapainohäiriöt, aivoverenkiertohäiriöt, dysartria, psyykkiset häiriöt, multippeliskleroosi, VII th-hermohalvaus, nystagmus, psykomotorinen yliaktiivisuus, psykomotoristen taitojen heikkeneminen, levottomat jalat-oireyhtymä, aistihäiriöt, ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, näkökenttäpuutos.

psyykkiset häiriöt. Harvinainen: dissosiaatio, libidon heikkeneminen, mielialan vaihtelut, epänormaali ajattelu. Harvinaiset: bradyphrenia, desorientaatio, euforinen mieliala.

munuaiset ja virtsatiet Harvinainen: nokturia, pollakiuria, poikkeava virtsa. Harvinainen: munuaiskivitauti, polyuria, akuutti munuaisten vajaatoiminta, virtsaputken oireyhtymä, virtsaumpi.

sukupuolielimet ja rinnat Usein: kuukautishäiriö. Harvoin: erektiohäiriöt. Harvinaiset: sukupuolitoimintojen häiriöt.

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Usein: hengityshäiriöt. Harvinaisia: astma, nenäverenvuoto, allerginen nuha, ylähengitysteiden tulehdus. Harvinaiset: keuhkopussintulehdus, keuhkoembolia.

iho ja ihonalainen kudos Harvinainen: akne, kuiva iho, ekseema, punoitus, liikahikoilu, urtikaria. Harvinaiset: valoherkkyysreaktio, psoriaasi.

verisuonisto Harvoin: kuumat aallot. Harvinainen: tromboosi.

Chantixia on tutkittu myös markkinoille tulon jälkeen tehdyissä tutkimuksissa, mm.:

• (1) tutkimus keuhkoahtaumatautia (COPD) sairastavilla potilailla,
• (2) tutkimus, joka tehtiin yleensä terveillä potilailla (samanlainen kuin ennen markkinoille tuloa tehdyissä tutkimuksissa) ja jossa he saivat valita lopettamispäivän 8. -35. hoitopäivämäärän väliltä (”alternative quit date instruction trial”),
• (3) tutkimus potilailla, jotka eivät onnistuneet lopettamaan tupakointia aikaisemman Chantix-hoidon aikana tai joilla uusiutui hoidon jälkeen (”re-treatment trial”)),
• (4)tutkimus potilailla, joilla oli stabiili sydän-ja verisuonitauti,
• (5) tutkimus potilailla, joilla oli stabiili skitsofrenia tai skitsoaffektiivinen häiriö,
• (6) tutkimus potilailla, joilla oli vakava depressiivinen häiriö,
• (7) markkinoille tulon jälkeen tehty neuropsykiatrinen turvallisuustutkimus potilailla, joilla ei ollut tai joilla oli ollut psyykkistä häiriötä, ja
• (8) tutkimus potilailla, jotka eivät kyenneet tai halunneet lopettaa äkillisesti ja joita kehotettiin lopettamaan asteittain (”asteittainen lähestymistapa tupakoinnin lopettamiseen-tutkimus”).

haittatapahtumat keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla, vaihtoehtoisessa lopettamispäivämäärätutkimuksessa ja asteittaisessa tupakoinnin lopettamista koskevassa tutkimuksessa olivat samanlaisia kuin ennen markkinoille tuloa tehdyissä tutkimuksissa. Uusintahoitotutkimuksessa yleisimpien haittatapahtumien profiili oli samanlainen kuin aikaisemmin, mutta lisäksi varenikliinihoitoa saaneilla potilailla raportoitiin yleisesti myös ripulia (6% vs. 4% lumelääkettä saaneilla potilailla), masentuneita mielialahäiriöitä ja häiriöitä (6% vs. 1%) ja muita mielialahäiriöitä ja häiriöitä (5% vs. 2%).

tutkimuksessa potilailla, joilla oli stabiili kardiovaskulaarinen sairaus, raportoitiin useampia tyyppejä ja enemmän kardiovaskulaarisia tapahtumia kuin ennen markkinoille tuloa tehdyissä tutkimuksissa. Hoidon emergentit (ontreatentti tai 30 päivää hoidon jälkeen) kardiovaskulaariset tapahtumat, joita raportoitiin ≥ 1% kummassakin hoitoryhmässä tässä tutkimuksessa, olivat:

kuolemat ja vakavat kardiovaskulaariset tapahtumat, joita esiintyi 52 viikon aikana tutkimuksesta (hoidon emergentti ja ei-hoidon emergentti), arvioitiin sokkoutuneessa, riippumattomassa komiteassa.

• ei-fataali sydäninfarkti (1, 1% varenikliinilla ja 0, 3% lumelääkkeellä) ja
• sairaalahoito angina pectoriksen vuoksi (0, 6% vs. 1, 1%).

hoidon ulkopuolisen 52 viikon seurannan aikana ratkaistuja tapahtumia olivat:

joillekin sepelvaltimon revaskularisaatiota tarvitseville potilaille tehtiin toimenpide osana ei-fataalin sydäninfarktin hoitoa ja sairaalahoitoa angina pectoriksen vuoksi. Kardiovaskulaarista kuolemaa esiintyi 0, 3%: lla varenikliiniryhmän potilaista ja 0: lla.6% plaseboryhmän potilaista 52 viikkoa kestäneen tutkimuksen aikana.

tutkimuksessa, jossa oli stabiilia skitsofreniaa tai skitsoaffektiivista häiriötä sairastavia potilaita, 128 psykoosilääkitystä käyttävää tupakoitsijaa satunnaistettiin 2:1 varenikliinille (1 mg kahdesti vuorokaudessa) tai lumelääkkeelle 12 viikon ajan ja 12 viikon seuranta ilman lääkkeitä. Yleisimmät haittavaikutukset Varenikliinia saaneilla potilailla olivat:

• pahoinvointi (24% vs. 14, 0% lumelääkkeellä),
• päänsärky (11% vs. 19% lumelääkkeellä) ja
• oksentelu (11% vs. 9% lumelääkkeellä).

raportoiduista neuropsykiatrisista haittatapahtumista unettomuus oli ainoa tapahtuma, jota esiintyi kummassakin hoitoryhmässä ≥5%: lla koehenkilöistä ja jonka esiintyvyys oli suurempi varenikliiniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (10% vs. 5%). Nämä yleiset ja neuropsykiatriset haittavaikutukset ilmaantuivat hoidon aikana tai 30 päivän kuluessa viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Skitsofrenian yhtenäistä pahenemista ei havaittu kummassakaan hoitoryhmässä positiivisen ja negatiivisen syndrooman asteikolla mitattuna. Pyramidin ulkopuolisissa merkeissä ei Simpson-Angus-luokitusasteikolla mitattuna tapahtunut kokonaismuutoksia. Columbia-Suicide Severity Rating Scale-asteikkoa käytettiin lähtötilanteessa ja klinikkakäynneillä hoidon ja muiden seurantavaiheiden aikana.

yli puolella potilaista oli ollut itsemurhakäyttäytymistä ja/tai-ajatuksia (62% varenikliiniryhmässä vs. 51% lumelääkeryhmässä), mutta lähtötilanteessa varenikliiniryhmässä yksikään potilas ei ilmoittanut itsetuhokäyttäytymistä ja / tai-ajatuksia vs. yksi potilas lumelääkeryhmässä (2%). Itsetuhoista käyttäytymistä ja/tai ajatuksia raportoitiin 11%: lla varenikliinihoitoa saaneista potilaista ja 9%: lla lumelääkettä saaneista potilaista hoitovaiheen aikana.

hoidon jälkeisen vaiheen aikana itsemurhakäyttäytymistä ja / tai-ajatuksia raportoitiin 11%: lla varenikliiniryhmän potilaista ja 5%: lla lumeryhmän potilaista. Monet seurantavaiheessa itsemurhakäyttäytymisestä ja-ajatuksista raportoineista potilaista eivät olleet raportoineet tällaisia kokemuksia hoitovaiheessa.

kummassakaan hoitoryhmässä ei kuitenkaan ilmaantunut uusia itsetuhoajatuksia tai-käyttäytymistä pian (viikon kuluessa) hoidon lopettamisen jälkeen (tämä ilmiö on havaittu markkinoille tulon jälkeen raportoiduissa raporteissa). Valmiita itsemurhia ei ollut. Varenikliinihoitoa saaneella potilaalla oli yksi itsemurhayritys. Tästä yhdestä tupakoinnin lopettamista koskevasta tutkimuksesta saadut rajalliset tiedot eivät ole riittäviä johtopäätösten tekemiseksi.

depressiivisyystutkimuksessa Varenikliinia käyttävien potilaiden yleisimmät haittatapahtumat (≥ 10%) olivat:

• pahoinvointi (27% vs. 10% lumelääkkeellä),
• päänsärky (17 vs. 11%),
• epänormaalit unet (11% vs. 8%),
• unettomuus (11% vs. 5%) ja

ärtyneisyys (11% vs. 8%).

lisäksi seuraavia psyykkisiä haittavaikutuksia raportoitiin ≥ 2%: lla potilaista jommassakummassa hoitoryhmässä (varenikliini tai lumelääke):

varenikliinilla hoidetut potilaat raportoivat todennäköisemmin jonkin vihamielisyyteen ja aggressioon liittyvistä tapahtumista kuin lumelääkkeellä hoidetut potilaat (3% vs. 1%). Psykiatriset asteikot eivät osoittaneet eroja varenikliini-ja lumeryhmien välillä, eikä kummassakaan hoitoryhmässä havaittu masennuksen yleistä pahenemista tutkimuksen aikana. Itsetuhoajatuksia ja/tai-käyttäytymistä esiintyi saman verran varenikliini-ja lumelääkeryhmissä hoidon aikana (6% ja 8%) ja hoidon ulkopuolella seurannassa (6% ja 6%). Lumelääkeryhmässä oli yksi tapaus, jossa tutkittavalla oli tahallinen itsensä vahingoittaminen/mahdollinen itsemurhayritys hoidon aikana (päivä 73). Itsemurhaa ei voitu sulkea pois yhdeltä tutkittavalta, joka kuoli laittomien lääkkeiden yliannostukseen 76 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen varenikliiniryhmässä.

tutkimuksessa potilailla, joilla ei ollut tai oli ollut psykiatrista häiriötä, varenikliinihoitoa saaneilla koehenkilöillä yleisimmät haittatapahtumat olivat samanlaisia kuin ennen markkinoille tuloa tehdyissä tutkimuksissa. Haittavaikutuksia, joita ilmoitettiin ≥ 10%: lla varenikliinihoitoa saaneista potilaista koko tutkimuspopulaatiossa, olivat pahoinvointi (25% vs. 7% lumelääkkeellä) ja päänsärky (12% vs. 10% lumelääkkeellä).

lisäksi seuraavia psyykkisiä haittavaikutuksia raportoitiin ≥ 2%: lla potilaista kummassakin hoitoryhmässä (varenikliini vs. lumelääke) kohortin mukaan. Ei-psykiatrisessa kohortissa nämä haittatapahtumat olivat

psykiatrisessa kohortissa nämä haittatapahtumat olivat:

markkinoille tulon jälkeen

seuraavia haittatapahtumia on raportoitu Chantixin myyntiluvan myöntämisen jälkeen. Koska nämä tapahtumat raportoidaan vapaaehtoisesti populaatiosta, jonka koko on epävarma, ei ole mahdollista luotettavasti arvioida niiden yleisyyttä eikä osoittaa syy-yhteyttä huumealtistukseen.

potilailla, jotka ovat yrittäneet lopettaa tupakoinnin Chantix-hoidon aikana, on raportoitu:

• masennus,

mania, sykoosi, hallusinaatiot,

• vainoharhaisuus,
• harhaluulot,
• murhanhimoiset ajatukset,

aggressio, vihamielisyys,ahdistuneisuus ja paniikki sekä

• itsetuhoajatukset, itsemurhayritys ja loppuun suoritettu itsemurha.

markkinoille tulon jälkeen on raportoitu uusia tai pahenevia kohtauksia Chantixilla hoidetuilla potilailla.

markkinoille tulon jälkeen on raportoitu, että potilailla on havaittu alkoholin lisääntyneitä päihdyttäviä vaikutuksia Chantix-hoidon aikana. Jotkut raportoivat neuropsykiatrisia tapahtumia, kuten epätavallista ja joskus aggressiivista käyttäytymistä.

yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien angioedeemaa, on raportoitu.

Chantixia käyttävillä potilailla on myös raportoitu vakavia ihoreaktioita, mukaan lukien Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja erythema multiforme. Chantixia käyttävillä potilailla on raportoitu sydäninfarkteja ja aivoverenkiertohäiriöitä mukaan lukien iskeemisiä ja verenvuototapahtumia. Suurimmassa osassa raportoiduista tapauksista potilailla oli ennestään sydän-ja verisuonitauteja ja/tai muita riskitekijöitä. Vaikka tupakointi on sydäninfarktin ja CVA: n riskitekijä lääkityksen käytön ja tapahtumien ajallisen suhteen perusteella, varenikliinin osuutta asiaan ei voida sulkea pois.

potilailla on raportoitu hyperglykemiaa Chantix-hoidon aloittamisen jälkeen. On raportoitu unissakävelystä, joista jotkut ovat johtaneet vahingolliseen käyttäytymiseen itselle, toisille tai omaisuudelle Chantix-hoitoa saaneilla potilailla.