Share

Julia Bucklan, DO ja Zubair Ahmed, MD

Tämä artikkeli on hieman mukautettu Cleveland Clinic Journal of Medicinen huhtikuun 2020 numerosta (2020;87:211-218). Viittaukset, katso alkuperäinen versio siellä.

ennaltaehkäisevän migreenihoidon kulmakivenä on pitkään ollut muihin sairauksiin — epilepsiaan, masennukseen ja verenpainetautiin-tarkoitetut lääkkeet. Mutta vuonna 2018 FDA hyväksyi kolme uutta lääkettä — erenumabin, galcanetsumabin ja fremanetsumabin — nimenomaan migreenikohtausten yleisyyden vähentämiseen. Neljäs, eptinsumabi, hyväksyttiin 22. helmikuuta 2020. Nämä monoklonaaliset vasta-aineet kalsitoniinigeeniperäistä peptidiä (CGRP) tai sen reseptoreita vastaan ovat ensimmäisiä migreenin patofysiologiaan kohdistuvia ennaltaehkäiseviä lääkkeitä.

uudet lääkkeet edustavat kauan kaivattua uutta rajaa päänsärkylääketieteessä. Vaikka ne eivät näytä olevan tehokkaampia kuin nykyiset lääkkeet, niillä on pitkä puoliintumisaika, joka mahdollistaa kuukausittaisen tai jopa neljännesvuosittaisen annostelun, ja vähemmän haittavaikutuksia, jotka voivat parantaa kiinnittymistä. Lisäksi niillä ei ole vasta-aiheita potilaille, joilla on maksasairaus, munuaissairaus, aivohalvaus tai sepelvaltimotauti. Heillä ei myöskään ole tiedossa merkittäviä lääkeaineiden välisiä yhteisvaikutuksia. Niiden ensisijainen haitta on kustannukset (noin $700 kuukaudessa), vaikka vakuutus voi maksaa niitä ja valmistajat tarjoavat avustusohjelmia. Saat yleiskuvan neljästä FDA: n hyväksymästä CGRP-antagonistista, katso Taulukko 1.

tarvitaan lisää vaihtoehtoja

Päänsärkyoireet, joita muinaiset egyptiläiset hoitivat jo 1200 eaa., koskettavat lähes puolta maailman aikuisväestöstä. Pelkästään Yhdysvalloissa migreeniä sairastaa lähes 40 miljoonaa ihmistä. Se liittyy toimintakyvyn heikkenemiseen muuten terveessä ja tuottavassa väestöryhmässä, ja se on 15-49-vuotiaiden työkyvyttömyyden vuoksi menetettyjen terveiden elinvuosien suurin syy.

pitkään migreenin estolääkityksessä käytetyillä lääkkeillä on monia haittavaikutuksia ja niitä on otettava päivittäin, mikä voi johtaa häiriöttömyyteen; yli 80% potilaista lopettaa niiden käytön vuoden kuluessa.

CGRP on migreenin avainmolekyyli

migreeni on monitekijäinen häiriö, johon liittyy monimutkaisia yhteisvaikutuksia useiden altistavien geneettisten ja moduloivien nongeneettisten tekijöiden välillä.

tämänhetkinen käsitys migreenistä on, että hermosolun ja gliasolujen depolarisaatioaalto aktivoi kolmoisvaskulaarisen järjestelmän tervatut meningeaaliset nociceptorit. Kun nämä perivaskulaariset afferentit kuidut aktivoituvat, signaali kulkee kolmoishormonin läpi kolmoishermoston neuroneihin käyttäen CGRP: tä huomattavana välittäjäaineena. Tämä johtaa oireisiin, kuten ihon allodyniaan, niskakipuun, valonarkuuteen, fonofobiaan ja osmofobiaan. Kun tämä signaali saavuttaa näköaivokuoren, se muuttaa näköhavaintoa, mikä johtaa kaksoisnäköön, värikylläisyyden muutokseen ja näön hämärtymiseen.

havainto siitä, että perifeerisesti aktiivisen biologisen onabotulinumtoksinan käyttö voisi olla tehokasta migreenin estolääkityksessä, johti vaikutusmekanismin jatkotutkimuksiin. Nyt ymmärretään, että onabotulinumtoksina estää CGRP: n vapautumista perifeerisistä neuronaalisista C-kuiduista eikä ylitä veri-aivoestettä.

vuonna 1982 löydetty CGRP on suurikokoinen molekyyli. Se sitoo kahta pääreseptoria: kalsitoniinireseptorin kaltainen reseptorin ja reseptorin toimintaa säätelevä proteiini 1. Tämä johtaa signalointiin, joka voi aiheuttaa vasodilataatiota tai hermovälittäjäaineiden tai sytokiinien vapautumista, mikä puolestaan aiheuttaa neurogeenistä tulehdusta ja lisääntynyttä hermosolujen excitabititeettiä.

CGRP-reseptoreita löytyy kaikista tunnetuista migreenin patogeneesiin osallistuvista keskus-ja perifeerisistä kohdista, mukaan lukien hypotalamus ja parabrakiaalinen tuma, ja CGRP-tasot ovat koholla migreenikohtausten aikana ja matalammat kohtausten välillä. Eläinkokeet osoittivat ensin, että kolmoishormonin stimulaatioon liittyi lisääntynyt verenkierto ja CGRP: n vapautuminen, jota sumatriptaani tai dihydroergotamiini voisivat estää. Ihmisillä tehdyt tutkimukset osoittivat, että sumatriptaani migreenin lievittämisen lisäksi alensi CGRP-pitoisuuksia sisäisessä kaulalaskimossa. CGRP: n on myös osoitettu aiheuttavan migreenin kaltaisia oireita laskimonsisäisen infuusion jälkeen.

nämä havainnot saivat tutkijat kehittämään lääkkeitä, jotka kohdistavat ja salpaavat joko itse CGRP-ligandin tai reseptorit, joihin se vaikuttaa.

CGRP-antagonistit: uusi lääkeryhmä

ensimmäiset tutkittavat CGRP-antagonistit olivat pieniä molekyylejä, joiden nimet päättyivät loppuliitteeseen-gepanttiin. Nämä niin sanotut gepantit salpaavat CGRP-reseptoreita, ja kuuden havaittiin olevan tehokkaita episodisen migreenin akuutissa hoidossa. Niiden kehitys kuitenkin keskeytettiin maksatoksisuusraporttien vuoksi.

seuraavaksi kehitettiin monoklonaalisia vasta-aineita, jotka kohdistuivat CGRP: hen. Nämä lääkeaineet metaboloituvat retikuloendoteelijärjestelmän kautta ja sen seurauksena ohittavat maksan metabolian; toistaiseksi ei ole raportoitu maksaan kohdistuvista haittavaikutuksista. Lisäksi nykyiset injektoitavat vasta-aineet eivät ole kontraindisoituja potilailla, joilla on sepelvaltimon, aivoverenkierron, ääreisverenkierron tai munuaissairaus.

CGRP-antagonistien teho

monoklonaalisten vasta-aineiden kliiniset tutkimukset (yhteenveto taulukossa 2) ovat osoittaneet niiden olevan lumelääkettä parempia ja teholtaan samanlaisia kuin nykyiset episodisen ja kroonisen migreenin profylaktiset hoidot. (Episodisella migreenillä tarkoitetaan migreenin diagnostiset kriteerit täyttävää päänsärkyä alle 15 päivänä kuukaudessa. Kroonisella migreenillä tarkoitetaan päänsärkyä vähintään 15 päivänä kuukaudessa vähintään kolmen kuukauden ajan, jolloin migreeni on jo diagnosoitu; kaikista päänsärkypäivistä vähintään 8 päivää kuukaudessa pitäisi täyttää migreenikriteerit). Noin puolella näitä lääkkeitä saaneista potilaista päänsärkypäivien määrä kuukaudessa väheni vähintään 50 prosenttia verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Uudet lääkkeet ovat myös osoittautuneet siedettäviksi ja turvallisiksi, eikä niillä ole merkittäviä vaikutuksia verenpaineeseen tai perifeeriseen vasokonstriktioon.

Erenumabi. Toisin kuin galcanetsumabi ja fremanetsumabi, erenumabi kohdistuu kanoniseen CGRP-reseptoriin eikä itse CGRP-ligandiin. Se sai FDA: n hyväksynnän migreenin ehkäisyyn toukokuussa 2018. Saatavilla on kaksi annosta, 70 mg ja 140 mg, jotka potilaat antavat kerran kuukaudessa kotona käyttäen esiladattua ihonalaista autoinjektoria.

• episodinen migreeni. Kolmessa tutkimuksessa tarkasteltiin 50%: n hoitovastetta ja kuukausittaisten migreenipäivien keskimääräistä vähenemistä episodista migreeniä sairastavilla potilailla (Taulukko 2). Tulokset olivat luotettavasti parempia erenumabilla kuin lumelääkkeellä, myös ryhmissä, joilla oli niin sanottu tulenkestävä migreeni ja joille kahdesta neljään suun kautta annettavaa ehkäisevää hoitoa ei ollut onnistuttu antamaan.
• krooninen migreeni. Tulokset olivat samankaltaisia kroonista migreeniä sairastavilla potilailla. Haittavaikutuksia olivat pistoskohdan kipu (4%: lla aktiivista hoitoa saaneista potilaista), ummetus (4%: lla 140 mg: n annoksilla) ja lihasspasmit (4%: lla 140 mg: n annoksilla).

Fremanetsumabi kohdistuu pikemminkin CGRP-ligandiin kuin reseptoriin. Se sai FDA: n hyväksynnän migreenin ehkäisyyn syyskuussa 2018. Sitä voidaan ottaa 225 mg: n kuukausittaisena ihonalaisena injektiona tai 675 mg: n neljännesvuosittaisena injektiona.

• episodinen migreeni. Episodista migreeniä koskeneessa vaiheen 3 tutkimuksessa havaittiin, että keskimääräiset kuukausittaiset päänsärkypäivät vähenivät ja jommallakummalla annoksella vaste oli 50% ja jommallakummalla annoksella 75% suurempi kuin lumelääkkeellä (p < 0, 0001) (Taulukko 2).
• krooninen migreeni. Samassa tutkimuksessa verrattiin myös fremanetsumabia ja lumelääkettä kroonista migreeniä sairastavilla potilailla. Keskivaikean tai vaikean päänsärkypäivien määrä väheni 4: llä.2 vrk lumelääkeryhmässä ja 6 vrk sekä ryhmässä, joka sai 225 mg kerran kuukaudessa, että ryhmässä, joka sai 675 mg neljännesvuosittain. Erillisessä tutkimuksessa tutkijat havaitsivat, että potilaat havaitsivat paranemista jo viikon kuluttua hoidon aloittamisesta molemmilla annoksilla.

Galcanetsumabi kohdistuu myös CGRP-ligandiin ja sai myös FDA: n hyväksynnän migreenin ehkäisyyn syyskuussa 2018. Se annetaan ihon alle kerran kuukaudessa autoinjektorin tai esitäytetyn ruiskun kanssa suositeltuna 120 mg: n kuukausiannoksena 240 mg: n kyllästysannoksen jälkeen.

• episodinen migreeni. Kahdessa kuuden kuukauden tutkimuksessa verrattiin 120 mg: n galcanetsumabiannoksen, 240 mg: n galcanetsumabiannoksen ja lumelääkkeen kuukausittaisia injektioita (Taulukko 2). Molemmat tutkimukset osoittivat, että migreenipäivät vähenivät ja 50%: n vaste parani enemmän kuin lumelääkkeellä. Mielenkiintoista on, että keskimääräiset migreenipäivät vähenivät 100%: lla potilaista. Tämä havaittiin yleisimmin tutkimusten kolmen viimeisen kuukauden aikana ja edusti tilastollisesti merkitsevää eroa plaseboon (P < 0, 001).
• krooninen migreeni. Faasin 3 tutkimuksessa (Taulukko 2) galcanetsumabi vähensi merkitsevästi keskimääräisiä kuukausittaisia migreenipäiviä lumelääkkeeseen verrattuna. Myös erot 50%: n ja 75%: n vasteprosenteissa olivat tilastollisesti merkitseviä kussakin hoitoryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna (P < 0, 001). Kuten episodisessa migreenitutkimuksessa, 11, 5%: lla galcanetsumabia saaneista todettiin kroonisen migreenitutkimuksen keskimääräisten migreenipäivien vähentyneen 100%, mikä havaittiin jälleen yleisimmin tutkimuksen kolmen viimeisen kuukauden aikana (p < 0, 001).

Eptinsumabi, monoklonaalinen vasta-aine CGRP-ligandia vastaan, annetaan laskimoon, kun taas muut CGRP-monoklonaaliset vasta-aineet annetaan ihon alle. FDA hyväksyi sen migreenin ehkäisyyn helmikuussa 2020.

• episodinen migreeni. Kolmen kuukauden faasin 3 tutkimuksessa (Taulukko 2) neljännesvuosittaiset 300 mg: n eptinsumabiannokset vähensivät merkitsevästi kuukausittaisten migreenipäivien määrää. Toissijaisia päätetapahtumia olivat 75%: n vaste viikolla 12 (49, 8% 100 mg: n ryhmässä, P = 0, 0085; ja 56, 3% 300 mg: n ryhmässä, P < 0, 0001). Tutkimus osoitti myös vaikutuksen alkavan nopeasti, jolloin migreenin todennäköisyys pieneni 24 tunnin kuluessa infuusiosta. Ennen hoitoa 58 prosentilla osallistujista oli todennäköisesti migreeni tiettynä päivänä. Tämä väheni 27% lumelääkeryhmässä, 51% 100 mg: n annoksilla ja 53% 300 mg: n annoksilla (P < 0, 0001 molemmilla annoksilla). Neljännesvuosittain annetulla 300 mg: n annoksella 75%: n vaste säilyi vuoden ajan.
• krooninen migreeni. Faasin 3 tutkimuksessa keskimääräiset kuukausittaiset migreenipäivät vähenivät merkitsevästi verrattuna lumelääkkeeseen annoksilla 100 mg ja 300 mg (taulukko 2).

käytännönläheinen lähestymistapa anti-CGRP-lääkkeisiin

migreenin hoitoon on edelleen yhdistettävä kustannustehokkaita ensimmäisen ja toisen linjan hoitoja, joissa CGRP: n monoklonaaliset vasta – aineet on yleensä varattu potilaille, joille nämä vaihtoehdot eivät riitä. Kaikkiin farmakologisiin hoitoihin tulee liittää koulutus ja erityiset elämäntapamuutokset parhaan mahdollisen lopputuloksen saavuttamiseksi.

vuonna 2012 American Academy of Neurology: n ja American Headache Societyn laatustandardien alakomitea tarkasteli aineistoa ja asetti Yhdysvalloissa tuolloin saatavilla olleet migreenin ehkäisyhoidot paremmuusjärjestykseen sen mukaan, mikä näyttö niiden tehosta oli. Arviot olivat seuraavat:

A-tason lääkkeet (ts.:

• epilepsialääkkeet divalproeksinatrium, natriumvalproaatti ja topiramaatti
• beetasalpaajat metoprololi, propranololi ja timololi
• tripan frovatriptaani (lyhytaikaiseen estohoitoon)

b-tason lääkkeet (eli ”todennäköisesti tehokkaita”):

• masennuslääkkeet amitriptyliini ja venlafaksiini
• beetasalpaajat atenololi ja nadololi
• triptaanit naratriptaani ja tsolmitriptaani

c-tason lääkkeet (ts. ”mahdollisesti tehokas”):

• angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjä lisinopriili
• angiotensiini II-reseptorin salpaaja kandesartaani
• alfa-agonistit klonidiini ja guanfasiini
• epilepsialääke karbamatsepiini
• beetasalpaajat nebivololi ja pindololi
• antihistamiini syproheptadiini

vaikka muodollisia ohjeita ei ole anti-CGRP-lääkkeet sopisivat tietyille potilaille, American Headache Society on tarjonnut yleisiä suosituksia migreenin yleisyyden perusteella. Näissä todetaan, että CGRP-antagonisteja voidaan harkita seuraavilla potilailla:

• ne, joilla on 4-7 migreenipäivää kuukaudessa ja jotka eivät ole sietäneet kuuden viikon tutkimusta vähintään kahdella suun kautta otettavalla ehkäisevällä lääkkeellä, joilla on a-tai B-tason näyttöä (KS.yllä). Lisäksi potilailla tulee olla vähintään keskivaikea työkyvyttömyys migreenin toimintakyvyn arviointiasteikolla tai päänsäryn Vaikutustestissä 6, joita molempia käytetään migreenin jälkeisen toimintakyvyn heikkenemisen arviointiin.
• ne, joilla on 8-14 päänsärkyä kuukaudessa ja jotka eivät siedä kuuden viikon kokeilua vähintään kahdella suun kautta otettavalla ehkäisevällä lääkkeellä, joilla on a-tai B-tason näyttöä (toimintakyvyn heikkenemistä ei tarvitse osoittaa).
• ne, joilla on vähintään 15 päänsärkyä kuukaudessa (ts.krooninen migreeni), jos vähintään kaksi A-tai B-tason näyttöä sisältävää ehkäisevää lääkitystä ei ole tehonnut tai jos onabotulinumtoksina on tuottanut riittämättömän vasteen vähintään kahden annostelun jälkeen tai aiheuttanut haittavaikutuksia, jotka estävät käytön jatkamisen.

tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa tämän lääkeryhmän turvallisuudesta raskaana oleville potilaille tai lapsille.

kliinisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että jos potilaalla aiotaan saavuttaa vaste CGRP-monoklonaaliselle vasta-ainehoidolle, vasteen tulisi tapahtua ensimmäisten kolmen kuukauden aikana ja usein jo kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Jos migreeni jatkuu lievittymättömänä tänä aikana, on järkevää lopettaa lääkitys.

gepants revisited

suun kautta annettuja gepant-lääkkeitä on tarkasteltu uudelleen kliinisissä tutkimuksissa viimeisten viiden vuoden aikana sekä keskenmenon että ennaltaehkäisevän hoidon osalta. Tulokset on lueteltu alla.

Ubrogepantti akuutin migreenin hoitoon. Ubrogepantilla tehdyssä satunnaistetussa lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, jossa käytettiin migreenin akuuttia hoitoa, todettiin tilastollisesti merkitsevä paraneminen kivunvapaudessa kaksi tuntia 25 mg: n (p = 0, 013), 50 mg: n (P = 0, 020) ja 100 mg: n (p = 0, 003) annon jälkeen. Haittavaikutukset olivat samanlaisia kuin lumelääkkeellä ja niitä olivat suun kuivuminen, pahoinvointi, väsymys, huimaus ja uneliaisuus. Maksan toimintakokeissa ei havaittu kohonneita arvoja, kuten aiemmissa gepant-tutkimuksissa. Ubrogepant sai FDA: n hyväksynnän migreenin akuuttihoitoon auran kanssa tai ilman 23.joulukuuta 2019.

rimegepantia on tutkittu myös migreenin akuuttiin hoitoon kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa. Potilaat satunnaistettiin saamaan lumelääkettä, sumatriptaania tai rimegepanttia. Ensisijainen hoitotulos oli niiden potilaiden prosentuaalinen osuus, joilla ei ollut kipua kahden tunnin kuluttua annoksen ottamisesta. Sumatriptaani 100 mg ja rimegepantti 75 mg, 150 mg ja 300 mg olivat kaikki merkitsevästi tehokkaampia kuin lumelääke (P < 0, 007), ja rimegepantti oli yhtä tehokas kuin sumatriptaani. Rimegepantilla ei raportoitu rintavaivoja eikä parestesioita, kuten sumatriptaanilla. Käynnissä on monikeskuksen pitkäaikainen turvallisuusselvitys, jossa käytetään mahdollista avointa suunnittelua. Rimegepant sai FDA: n hyväksynnän migreenin akuuttihoitoon 27.helmikuuta 2020.

Atogepanttia on arvioitu episodisen migreenin ehkäisyyn. Faasin 2b / 3 tutkimuksessa päänsäryn keskimääräiset päivät lyhenivät 4, 23 päivää kuukaudessa, kun atogepanttia annettiin 40 mg kahdesti vuorokaudessa, verrattuna 2, 85 päivään lumelääkkeellä (P = 0, 0034). Merkkejä maksatoksisuudesta ei ollut.

CGRP-antagonistit muuntyyppisen päänsäryn hoitoon

klusteripäänsäryn hoitoon. Episodisella klusteripäänsäryllä tarkoitetaan klusteripäänsärykohtauksia, jotka tapahtuvat seitsemästä päivästä yhteen vuoteen kestävinä jaksoina, joiden välissä ovat vähintään kolme kuukautta kestävät kivuttomat jaksot. Krooninen klusteripäänsäry sen sijaan määritellään klusteripäänsärykohtauksiksi, joita esiintyy vuoden tai pidempään ilman remissiota tai joiden remissio kestää alle kolme kuukautta.

kesäkuussa 2019 galcanetsumabi sai FDA: n hyväksynnän episodisen klusteripäänsäryn hoitoon. Hoitoa varten galcanetsumabia annetaan 300 mg kolmena peräkkäisenä 100 mg: n injektiona klusterijakson alussa ja sen jälkeen kuukausittain klusterijakson loppuun saakka.

kliinisissä tutkimuksissa galcanetsumabi vähensi merkitsevästi keskimääräistä klusterikohtausten frekvenssiä lumelääkkeeseen verrattuna, ja yli 70%: lla potilaista viikoittainen klusteripäänsäryn kohtausten frekvenssi väheni vähintään 50% viikkoon 3 mennessä. Vaikka tutkimukset osoittivat galcanetsumabin olevan tehokas episodisessa klusterissa, tämä ei pitänyt paikkaansa kroonisessa klusterissa.

Fremanetsumabi ei myöskään ollut tehokas kroonisen ryppypäänsäryn ehkäisyssä lumelääkkeeseen verrattuna.

jatkuva posttraumaattinen päänsärky. Aivotärähdysten jyrsijämalleista saadut tiedot viittaavat siihen, että kefaliinisen tuntokivun yliherkkyys paranee hiiren CGRP-antagonistien annon myötä. Fremanetsumabia tutkitaan parhaillaan jatkuvan posttraumaattisen päänsäryn ehkäisyyn.

lääkitys-liikakäyttö päänsärky. Potilaat, joilla on lääkityksen liikakäyttö päänsärky, voivat myös hyötyä anti-CGRP-monoklonaalisista vasta-aineista. Sekä erenumabilla että fremanetsumabilla on osoitettu olevan tehoa hoidettaessa kroonista migreeniä sairastavien potilaiden alaryhmää lääkityksellä-liikakäyttöisellä päänsäryllä. 70 mg erenumabia johti 5.2 migreenipäivää kuukaudessa ja 140 mg saivat aikaan 5, 4 päivän vähenemisen verrattuna 3, 5 päivän vähenemiseen lumelääkkeellä potilailla, joilla oli lääkkeiden liikakäyttöä aiheuttava päänsärky (P < 0, 001).