Question

What happened to this once-promising class of drugs?

Response from Nancy H. Goodbar, PharmD Assistant Dean, Professional and Student Affairs; Associate Professor of Pharmacy Practice, Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Anderson J. Isaac, PharmD Candidate Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Katelyn E. Thomasson, PharmD Candidate Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Adrienne M. Wright, PharmD Candidate Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina

pyrkii kehittämään lääkkeitä, jotka nostavat HDL-C-kolesterolipitoisuutta. Tämä hypoteesi, joka on peräisin vuonna 1951 Barrin ja kollegoiden tutkimuksista ja jota myöhemmin tukevat kliiniset todisteet, kuten Framinghamin tutkimus, viittaa siihen, että HDL-C: n lisääntyessä tai jatkuessa suositelluilla tasoilla tai yli, ateroskleroosin kehittyminen vähenee ja myöhemmin sydän-ja verisuonitautien riski pienenee.

koska alhaiset HDL-kolesterolipitoisuudet ja korkeat LDL-lipoproteiinikolesterolipitoisuudet ovat korreloineet lisääntyneiden sydän-ja verisuoniriskien kanssa, on kehitetty erilaisia farmakologisia tuotteita, joiden toivotaan vähentävän LDL-kolesterolipitoisuuksiin ja HDL-kolesterolipitoisuuksiin liittyvää kuolleisuutta, joka ei ole normaalirajoissa. Tällä hetkellä HMG-CoA-reduktaasin estäjiä (statiineja), fibraatteja ja tiatsolidiinidioneja käytetään potilailla, joilla HDL-C-pitoisuus on alhainen. Vaikka nämä farmakologiset tuotteet kohottavat HDL-C-tasoja kohtalaisesti, ne eivät ole rajoituksetta; näin ollen farmaseuttiset pyrkimykset kehittää tuotteita, jotka ovat parempia kuin nämä lähestymistavat, ovat käynnissä.

viime vuosina on tutkittu erästä lääkeaineryhmää, joka tunnetaan nimellä kolesteryyliesterin siirtoproteiinin (CETP) estäjät, koska ne saattavat nostaa HDL-C-pitoisuuksia ja itse asiassa vähentää sydän-ja verisuonitautien riskiä.

CETP on glykoproteiini, joka auttaa KOLESTERYYLIESTERIN ja triglyseridien siirtymisessä HDL-kolesterolista apolipoproteiini B: tä sisältäviin lipoproteiineihin, erittäin alhaisen tiheyden lipoproteiiniin ja LDL-kolesteroliin. CETP: n eston myötä HDL-kolesteroliarvot todennäköisesti kasvavat, kun taas LDL-kolesterolipitoisuus laskee.

CETP-estäjien löytymisen jälkeen on tehty kliinisiä tutkimuksia, joissa on arvioitu niiden turvallisuutta ja tehoa.

Evacetrapib, torcetrapib ja dalcetrapib ovat kaikki CETP: n estäjiä, jotka hakivat kerran Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkeviraston (FDA) hyväksyntää potilaille, joilla oli sydän-ja verisuonitapahtumien riski ja alhainen HDL-C, mutta niiden kehitys pysähtyi, kun kliiniset tutkimukset osoittivat lisääntyneen kuolleisuusriskin, sydän-ja verisuonitapahtumien riskin vastaavan lumelääkettä ja / tai kliinisesti merkittävien tulosten puuttumisen.

huolimatta siitä, että aikaisemmat CETP-estäjät eivät tulleet markkinoille, Merckin kehittämän CETP-estäjän anasetrapibin kehityskaari oli aluksi lupaavampi. Anasetrapibin varhaiset tutkimukset osoittivat HDL-kolesterolipitoisuuden kohoavan merkitsevästi 95-118% ja LDL-kolesterolipitoisuuden pienenevän merkittävästi 29-37% lumelääkkeeseen verrattuna. Lisäksi anasetrapib oli yleisesti hyvin siedetty, eikä haittavaikutuksissa ollut merkitseviä eroja lumelääkkeeseen verrattuna. Näitä alustavia tutkimuksia ei kuitenkaan suunniteltu arvioimaan anasetrapibin vaikutusta potilaslähtöisiin sydän-ja verisuonitapahtumiin, kuten sydäninfarktiin, aivohalvaukseen tai kardiovaskulaarisista syistä johtuvaan kuolemaan. REVEAL-tutkimus, johon otettiin yli 30 000 ateroskleroottista verisuonitautia sairastavaa potilasta, oli suunniteltu arvioimaan anasetrapibin mahdollisuuksia parantaa kardiovaskulaarisia tuloksia. Mediaaniseuranta-ajan ollessa 4, 1 vuotta tutkijat havaitsivat, että ANASETRAPIBI lisäsi HDL-kolesterolipitoisuutta ja pienensi LDL-kolesterolipitoisuutta merkittävästi, minkä lisäksi se pienensi ensimmäisen merkittävän sepelvaltimotapahtuman riskiä 9% ja pienensi sepelvaltimokuoleman tai sydäninfarktin riskiä 11% lumelääkkeeseen verrattuna. Myönteisistä tuloksista huolimatta Merck lopulta keskeytti FDA: n hyväksynnän anacetrapibille. Vaikka paljastustutkimuksessa raportoitu kardiovaskulaaristen riskien väheneminen on tilastollisesti merkittävää, se on parhaimmillaan vaatimaton ja, kuten PALJASTUSTUTKIMUKSEN tutkijat ehdottivat, selittyy todennäköisesti LDL-kolesterolin vähenemisellä HDL-kolesterolin lisääntymisen sijaan.kliinisesti merkittävien parannusten puute toissijaisissa tuloksissa, mahdollisissa turvallisuuskysymyksissä ja lääkkeen markkinoille tuomisen kustannukset ovat myös saattaneet vaikuttaa Merckin päätökseen olla hakematta viranomaishyväksyntää.

tien loppu?

merkitseekö tämä CETP-estäjien loppua luokkana? Ehkä.

tällä hetkellä tutkitaan kahta CETP: n estäjää. Dalcetrapidilla, josta ei saatu positiivisia tuloksia aiemmissa tutkimuksissa, tutkitaan nyt kardiovaskulaaristen riskien vähentämistä vaiheen 3 tutkimuksessa potilailla, joilla oli AA-genotyyppi (SNP rs1967309). Tätä CETP-estäjää koskeneissa aiemmissa tutkimuksissa tehdyissä potilaiden farmakogenomisissa seulonnoissa havaittiin positiivinen yhteys tämän genotyypin ja vähentyneiden sydän-ja verisuonitapahtumien välillä. CKD-519, toinen CETP: n estäjä, on korealaisen lääkeyhtiön kehitteillä.

vaikka cetp-estäjien suhteen on vielä toivoa, ehkä suurempi kysymys on, pitäisikö pelkästään HDL-C-pitoisuuksia käyttää lääkehoidon kohteena.

vaikka CETP-estäjät ovat nostaneet HDL-C-pitoisuuksia erittäin paljon, tämä ei ole johtanut kliinisesti merkittäviin tuloksiin. Lisäksi joidenkin tutkimusten mukaan erittäin korkeat HDL-C-tasot ovat yhteydessä suurentuneeseen kuolleisuusriskiin. Vaikka tutkimukset osoittavat, että HDL-C-tasot > 40 mg/dL miehillä ja > 50 mg/dL naisilla ovat toivottavia, useimmissa kliinisessä käytännössä annetuissa ohjeissa suositellaan, ettei matalia HDL-C-tasoja kohdisteta lääkehoitoon, varsinkin jos potilailla ei ole muita riskitekijöitä.

kaikki tämä viittaa siihen, että jäljellä olevia CETP-estäjiä tai muita toimenpiteitä, joilla pyritään lisäämään HDL-C: tä, koskevissa kliinisissä tutkimuksissa on selvästi osoitettava kliinisesti merkittävä kardiovaskulaaristen tapahtumien ja / tai kuolleisuuden väheneminen ja suotuisa pitkän aikavälin turvallisuusprofiili, ennen kuin HDL-C: hen kohdistuvia lääkkeitä pidetään hyödyllisinä välineinä dyslipidemian ja sydän-ja verisuonitautien hoidossa.

seuraa Medscapen apteekkareita Twitterissä: @MedscapePharm