Kliininen farmakologia

vaikutusmekanismi

eläinkokeet viittaavat siihen, että L1 Vlpvaccinesin teho saattaa välittyä rokottamisen seurauksena syntyviin HPV-L1 kapsidiproteiineihin kohdistuvien IgG: tä neutraloivien antibodien kehittyessä.

kliiniset tutkimukset

kohdunkaulan intraepiteeliset neoplasiat (Cin) asteen 2 ja 3leesiot tai kohdunkaulan adenokarsinooma in situ (AIS) ovat okasolusyövän välittömiä ja välttämättömiä esiasteita ja thecervixin adenokarsinooman esiasteita. Niiden havaitseminen ja poistaminen on osoitettu ehkäisevän syöpää. Siksi CIN2 / 3 ja AIS (syövän esiasteita) toimivat korvaavina merkkiaineina kohdunkaulan syövän ehkäisyssä. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin Cervarixin tehoa, päätetapahtumat olivat HPV-16: n, HPV-18: n ja muiden onkogeenisten HPV-tyyppien kanssa liittyneet SIN2/3-ja AIS-tapaukset. Myös 12 kuukautta kestävä jatkuva HPV-16-ja HPV-18-infektio oli päätetapahtuma.

Cervarixin tehoa preventistopatologisesti varmistettuun CIN2 / 3-tai AIS-hoitoon arvioitiin kahdessa kaksoissokkoutetussa,satunnaistetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joihin otettiin yhteensä 19 778 naista 15-25-vuotiaina.

tutkimukseen 1 (HPV 001) otettiin naisia, joilla oli negatiivinen foronkogeeninen HPV DNA (HPV-tyypit 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,66, ja 68) kohdunkaulan näytteissä HPV-16: n ja HPV-18: n vasta-aineiden seronegatiivisina, ja niillä oli normaali sytologia. Tämä edustaa populaatiota, jonka oletettiin olevan ”naiivi” ilman nykyistä HPV-infektiota rokotushetkellä ja ilman aikaisempaa altistusta HPV-16: lle tai HPV-18: lle. Tutkittavat otettiin mukaan laajennettuun seurantatutkimukseen (Study1 Extension), jossa arvioitiin pitkäaikaistehoa, immunogeenisuutta ja turvallisuutta. Näitä tutkittavia on seurattu jopa 6,4 vuoden ajan.

tutkimuksessa 2 (HPV 008) naiset rokotettiin riippumatta baseliinin HPV-DNA-statuksesta, serostatuksesta tai sytologiasta. Tämä tutkimus kuvastaa sellaisten naisten populaatiota, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet HPV-infektiota (ilman nykyistä infektiota ja ilman aikaisempaa altistusta) tai jotka eivät olleet aiemmin saaneet HPV-infektiota. Kohdunkaulan näytteistä arvioitiin ennen rokotusta onkogeeninen HPV DNA (HPV-tyypit16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, ja 68) ja HPV-16-ja HPV-18-vasta-aineiden serostatus.

molemmissa tutkimuksissa onkogeenisten HPV-tyyppien testaus johdettiin käyttämällä SPF10-LiPA25 PCR: ää HPV-DNA: n havaitsemiseksi arkistoiduista biopsianäytteistä.

profylaktinen teho HPV-tyyppejä 16 ja 18 vastaan

tutkimus 2

tässä tutkimuksessa naiset satunnaistettiin ja rokotettiin ilman lähtötilanteen HPV DNA-statusta, serostatusta tai sytologiaa. Naisten, joilla oli HPV-16 tai HPV-18 DNA: ta lähtötilanteessa kohdunkaulan näytteissä (HPV DNA positiivinen), katsottiin tällä hetkellä sairastavan kyseistä HPV-tyyppiä. Jos PCR ei havainnut HPV-DNA: ta, naiset katsottiin HPV-DNA-negatiivisiksi. Lisäksi kohdunkaulan näytteistä tutkittiin sytologiset poikkeavuudet ja serologisesti tutkittiin seerumin Anti-HPV-16-ja anti-HPV-18-vasta-aineet baseliinissa. Naisilla, joilla oli anti-HPV-seerumin vasta-aineita, katsottiin olevan ensisijainen altistuminen HPV: lle, ja ne luokiteltiin seropositiivisiksi. HPV-16: n tai HPV-18: n seropositivina, mutta kyseisen serotyypin DNA-negatiivisina naisina pidettiin aiemman luonnollisen infektion poistumista. Naiset, joilla ei ollut HPV-16: ta eikä HPV-18: aa, luonnehdittiin seronegatiivisiksi. Ennen rokotusta 73.6% potilaista ei ollut aiemmin saanut HPV-16: ta ja/tai HPV-18: aa (ilman nykyistä infektiota ja ilman ensisijaista altistusta).

tehon päätetapahtumiin sisältyi syövän ja dysplastisten leesioiden histologinen arviointi (CIN-aste 1, aste 2 tai aste 3) ja anda-arvot. VIROLOGISIIN päätetapahtumiin (HPV DNA kohdunkaulanäytteissä, jotka havaittiin PCR: llä)kuului 12 kuukauden jatkuva infektio (määriteltynä vähintään 2 positiivisena näytekasvina samaa HPV-tyyppiä varten vähintään 10 kuukauden ajan).

HPV-16: n ja/tai HPV-18: n tehokkaiden syanalyysien tutkimusprotokollan (ATP) mukainen kohortti koostui kaikista henkilöistä, jotka saivat 3 annosta rokotetta, joille oli käytettävissä tehon päätetapahtumat ja jotka olivat HPV-16 ja/tai HPV-18 DNA-negatiivisia ja seronegatiivisia lähtötilanteessa ja HPV-16 ja / orHPV-18 DNA-negatiivisia 6 kuukauden kohdalla analyysissä tarkastellun HPV-tyypin osalta.ATP-kohortin tapauslaskenta alkoi 1. päivänä kolmannen rokotusannoksen jälkeen. Tähän kohorttiin kuului naisia, joilla oli normaali tai matala sytologia(sytologiset poikkeavuudet mukaan lukien epätyypilliset levyepiteelisolut, joiden merkitys ei ollut tiedossa, tai matala-asteiset levyepiteeliset leesiot ) baseliinissa, ja poissuljettiin naiset, joilla oli korkea sytologia.

kunkin tehokkaan analyysin rokotetun kohortin (TVC) kokonaisarvoon kuuluivat kaikki potilaat,jotka saivat vähintään yhden rokoteannoksen ja joiden tehon päätetapahtumat olivat käytettävissä riippumatta lähtötilanteen HPVDNA-statuksesta, sytologiasta ja serostatuksesta. Tähän kohorttiin kuului naisia, joilla oli tai ei ollut HPV-infektiota ja / tai aikaisempaa altistusta. Tapauslaskenta TVC: lle aloitettiin ensimmäisen annoksen jälkeisenä päivänä 1.

aiemmin hoitamattomat ovat TVC: n alajoukko, jolla oli normaalikalsytologia ja joka oli HPV-DNA-negatiivinen 14 onkogeenisen HPV-tyypin osalta ja seronegatiivinen HPV-16: n ja HPV-18: n suhteen lähtötilanteessa.

ennalta määritelty lopullinen analyysi oli tapahtuma-laukaiseva eli tehty, kun ATP-kohortissa oli vähintään 36 HPV-16: een tai HPV-18: aan liittyvää CIN2 / 3-tai AIS-tapausta. Keskimääräinen seuranta ensimmäisen annoksen jälkeen oli noin 39 kuukautta, ja siihen osallistui noin 3300 naista, jotka lopettivat 48 kuukauden käynnin.

ennalta määritelty tutkimuksen loppuanalyysi tehtiin 4-vuotisen seurantajakson lopussa (ts.sen jälkeen, kun kaikki koehenkilöt olivat suorittaneet 48. käynnin), ja siinä olivat mukana kaikki koehenkilöt TVC: stä. Ensimmäisen annoksen jälkeisen seurannan keskiarvo oli noin 44 kuukautta,ja mukana oli noin 15 600 naista, jotka täydensivät 48 kuukauden käynnin.

CERVARIX oli tehokas HPV-16: n tai HPV-18: n aiheuttamien syöpäleesioiden tai AIS: n ehkäisyssä (Taulukko 5).

Taulukko 5: Cervarixin teho HPV – 16: n tai HPV-18: n aiheuttamiin histopatologisiin leesioihin 15-25-vuotiailla naisilla (tutkimussuunnitelman mukainen Kohorta) (tutkimus 2)

koehenkilöt, joilla oli jo ennen rokotusta HPV-tyypin (16 tai 18) HPV-rokote, suojattiin syövän esiasteelta tai AIS: ltä ja toisen rokotteen HPV-tyypin aiheuttamalta infektiolta.

luonnollisen infektion jälkeinen immuunivaste ei välttämättä anna suojaa tulevia infektioita vastaan. Koehenkilöistä, jotka saivat 3 CERVARIX-annosta ja jotka olivat lähtötilanteessa seropositiivisia ja dnanegatiivisia HPV-16: n tai HPV-18: n suhteen lähtötilanteessa ja 6.kuussa, CERVARIX vähensi 12 kuukauden jatkuvan infektion esiintymistä 95, 8%: lla (96, 1%: n luottamusväli: 72, 4; 99, 9) lopullisessa analyysissä; nämä tulokset vahvistettiin tutkimuksen loppuanalyysissä (94, 0%). CIN2/3-tai AIS-tapauksia oli kuitenkin näissä analyyseissä liian vähän, jotta voitiin määrittää teho histopatologisia tuloksia vastaan tässä potilasryhmässä.

tutkimus 1 ja tutkimuksen 1 jatko

toisessa satunnaistetussa, kontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa(tutkimus 1) Cervarixin tehoa HPV-16: n tai HPV-18: n aiheuttamien ja jatkuvien infektioiden ehkäisyssä verrattiin 1113: een 15-25-vuotiaaseen naiseen. Potilaat eivät olleet aiemmin saaneet samanaikaista onkogeenistä HPV-infektiota tai aikaisempaa altistusta HPV-16: lle ja HPV-18: lle rokotushetkellä (koko kohortti). Laajennettuun seurantatutkimukseen (tutkimuksen 1 jatko) osallistui yhteensä 776 koehenkilöä, joilla arvioitiin Cervarixin pitkäaikaistehokkuutta, immunogeenisuutta ja turvallisuutta. Tutkittavia on seurattu jopa 6,4 vuoden ajan.

tutkimuksissa 1 ja 1, joissa jatkohoito kesti 6, 4 vuotta (keskiarvo 5,9 vuotta) aiemmin hoitamattomilla 15-25-vuotiailla naisilla teho HPV-16: een tai HPV-18: aan liittyvää SIN2 / 3: A tai AIS: ää vastaan oli 100%(98, 67%: n luottamusväli: 28, 4, 100). Teho 12 kuukautta jatkunutta HPV-16 tai HPV-18-infektiota vastaan oli 100% (98, 67%: n luottamusväli: 74, 4; 100). Tässä lopullisessa analyysissä käytetty luottamusväli on tulosta tilastollisista mukautuksista, joita on tehty aiemmin tehtyihin analyyseihin.

teho HPV-tyyppejä 16 ja 18 vastaan riippumatta nykyisestä infektiosta tai aiemmasta altistuksesta HPV-16: lle tai HPV-18: lle

tutkimus 2

tutkimukseen osallistui naisia riippumatta HPV-DNA-statuksesta(tämänhetkinen infektio) ja serostatuksesta (aiempi altistus) lähtötilanteessa HPV-16: lle tai HPV-18: lle. Tehokkuusanalyysit sisälsivät leesioita, jotka ilmenivät naisilla ilman lähtötason DNA-statusta ja serostatusta, mukaan lukien ensimmäisen rokotuksen yhteydessä esiintyneet HPV-tartunnat ja annoksen jälkeen hankituista infektioista aiheutuneet leesiot. 1.In CERVARIX oli tehokas HPV-16: een tai HPV-18: aan liittyvien syövän leesioiden tai AIS: n ehkäisyssä (Taulukko 6).

HPV DNA-positiivisilla naisilla lähtötasosta riippumatta ei kuitenkaan ollut selvää näyttöä tehosta HPV-16: een tai HPV-18: aan liittyviä esiasteita tai AIS: ää vastaan (Taulukko 6).

Taulukko 6: Efficacy of CERVARIX against DiseaseAssociated with HPV-16 or HPV-18 in Females 15 through 25 Years of Age,Regardless of Current or Prior Exposure to Vaccine HPV Types (Study 2)

	Final Analysis					End-of-Study Analysis
	CERVARIX		Controla		% Efficacy (96.1% CI)b	CERVARIX		Controla		% Efficacy (95% CI)
	N	n	N	n		N	n	N	n
CIN1/2/3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	3	5,436	85	96.5 (89.0, 99.4)	5,466	5	5,452	141	96.5 (91.6, 98.9)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	90	592	92		642	99	593	101
Regardless of Baseline Statuse	8,667	107	8,682	240	55.5f (43.2, 65.3)	8,694	121	8,708	324	62.9f (54.1, 70.1)
CIN2/3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	1	5,436	63	98.4 (90.4, 100)	5,466	1	5,452	97	99.0 (94.2, 100)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	74	592	73		642	80	593	82
Regardless of Baseline Statuse	8,667	82	8,682	174	52.8f (37.5, 64.7)	8,694	90	8,708	228	60.7f (49.6, 69.5)
CIN3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	0	5,436	13	100 (64.7, 100)	5,466	0	5,452	27	100 (85.5, 100)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	41	592	38		642	48	593	47
Regardless of Baseline Statuse	8,667	43	8,682	65	33.6f (-1.1, 56.9)	8,694	51	8,708	94	45.7f (22.9, 62.2)
CI = Confidence Interval; n = Number of histopathologicalcases associated with HPV-16 and/or HPV-18. taulukko ei sisällä rokottamattomista HPV-tyypeistä johtuvia sairauksia. hepatiitti A-rokotteen verrokkiryhmä . b lopullisessa analyysissä esitetty 96, 1%: n luottamusväli on aiemmin tehdyn interimanalyysin tilastollisista mukautuksista saatu tulos. C-TVC ei ole aiemmin ollut: sisältää kaikki rokotetut henkilöt (jotka saivat vähintään rokoteannoksen), joiden sytologia oli normaali, jotka olivat HPV-DNA-negatiivisia 14onkogeenisen HPV-tyypin suhteen ja seronegatiivisia HPV-16: n ja HPV-18: n suhteen lähtötilanteessa (n).Tapausten laskenta aloitettiin päivänä 1 ensimmäisen annoksen jälkeen. dTVC-osajoukko: Sisältää kaikki rokotetut henkilöt (jotka saivat vähintään yhden rokoteannoksen), jotka olivat lähtötilanteessa HPV-DNA-positiivisia HPV-16: n tai HPV-18irrespektiivisen serostatuksen suhteen (n). Tapauslaskenta aloitettiin 1.päivänä ensimmäisen annoksen jälkeen. e TVC: sisältää kaikki rokotetut henkilöt (jotka saivat vähintään onedoosia rokotetta) riippumatta HPV DNA-statuksesta ja serostatuksesta lähtötilanteessa (n).Tapausten laskenta aloitettiin päivänä 1 ensimmäisen annoksen jälkeen. fObserved rokotevastaisuus sisältää Cervarixin profylaktisen tehon ja Cervarixin vaikutuksen ensimmäisessä rokotuksessa esiintyvien infektioiden kulkuun.

teho kohdunkaulan tautia vastaan HPV-tyypistä riippumatta, riippumatta nykyisestä tai aiemmasta rokotteen tai muun HPV-tyypin aiheuttamasta infektiosta

tutkimus 2

Cervarixin vaikutus HPV: hen liittyvän sairauden kokonaistaakkaan johtuu profylaktisen tehon yhdistelmästä HPV-16: n,HPV – 18: n ja muiden kuin rokotteen HPV-tyyppejä vastaan ja niiden vaikutusta tauteihin.

potilailla,jotka eivät olleet aiemmin sairastaneet onkogeenistä HPV: tä (TVC ei ollut aiemmin sairastanut), CERVARIX vähensi CIN1/2/3: n tai AIS: n, CIN2 / 3: n tai AIS: n ja cin3: n tai AIS: n kokonaisilmaantuvuutta riippumatta siitä, oliko leesion HPV-DNA-tyyppi (Taulukko 7). Rokotteen teho Cin 1/2/3: A tai AIS: a, CIN2/3: A tai AIS: a, CIN3: A tai AIS: a vastaan osoitettiin kaikilla naisilla, joilla ei ollut HPV DNA-tyyppiä leesion yhteydessä (Taulukko 7).

Taulukko 7: Cervarixin teho CIN orAIS-rokotteen ehkäisyssä HPV-tyypistä riippumatta 15-25-vuotiailla naisilla riippumatta rokotteen tai muiden kuin rokotteen tyyppien aiheuttamasta nykyisestä tai aiemmasta infektiosta(tutkimus 2)

tutkimuksen loppuanalyyseissä arvioitiin Cervarixin vaikutusta CIN2/3: een tai AIS: ään spesifisten HPV-tyyppien,jotka eivät ole rokotteita, vuoksi. Näiden analyysien Atpkofortti sisälsi kaikki serostatuksesta riippumatta koehenkilöt, joille saatiin 3 CERVARIX-annosta ja jotka olivat DNA-negatiivisia HPV-tyypin atbaseliinin suhteen ja kuukausi 6. Nämä analyysit tehtiin myös TVC-naiiveille.

immunogeenisuus

pienintä anti-HPV-titteriä, joka antaa suojan, ei ole määritetty.

HPV-16: n ja HPV-18: n vasta-ainevaste mitattiin käyttämällä tyyppispesifistä sitoutumiselisa-testiä (kehittänyt GlaxoSmithKline) ja apseudovirionipohjaista neutralisaatiomääritystä (pbna). HPV-16: n ja HPV-18: n varalta testatuilla koehenkilöillä ELISA-arvon on osoitettu korreloivan PBNA: n kanssa. Näiden määritysten tulokset ovat yksilöllisiä kullekin HPV-tyypille, joten HPV-tyyppien tai määritysten vertailu ei ole tarkoituksenmukaista.

immuunivasteen kesto

immuniteetin kestoa täydellisen CERVARIX-immunisaation jälkeen ei ole vahvistettu. Tutkimuksissa 1 ja 1 immuunivastetta HPV-16: ta ja HPV-18: aa vastaan arvioitiin 15-25-vuotiailla naisilla jopa 76 kuukautta annoksen 1 jälkeen.Rokotteen indusoimat geometriset keskiarvotitterit (GMT) sekä HPV-16: n että HPV-18: n osalta saavuttivat huippunsa 7.kuussa ja saavuttivat sen jälkeen tasanteen, joka säilyi 18. kuukaudesta 76. kuukauteen. Kaikkina ajankohtina >98% potilaista oli seropositiivisia bothpv-16: lle (≥8 EL.U./ mL, havaitsemisraja) ja HPV-18 (≥7EL.U/mL, toteamisraja) ELISA-menetelmällä.

tutkimuksessa 2 immunogeenisuutta mitattiin seropositivityraateilla ja GMT: llä ELISA: n ja PBNA: n osalta (taulukko 8). Immunogeenisuuden ATP-kohortissa olivat mukana kaikki arvioitavissa olevat koehenkilöt, joilta oli saatavilla tietoa immunogeenisuuspuutteiden mittauksista. Näihin kuuluivat koehenkilöt, joilta saatiin testituloksia vähintään yhden rokotetyypin vasta-aineista.Tutkimushenkilöt, jotka saivat HPV-16-tai HPV-18-infektion tutkimuksen aikana, eivät osallistuneet tutkimukseen.

taulukko 8: Anti-HPV-16: n ja HPV-18: n geometristen Keskiarvotittereiden(GMT) pysyvyys ja Seropositiivisuusaste HPV-16: n ja HPV-18: n Initiallyseronegatiivisilla 15-25-vuotiailla naisilla (tutkimussuunnitelman mukainen kohortti forImmunogenicitya) (tutkimus 2)

tehon yhdistyminen naisista nuoriin tyttöihin

Cervarixin immunogeenisuutta arvioitiin 3kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 1275 9-14-vuotiasta tyttöä, jotka saanut vähintään yhden Cervarix-annoksen.

tutkimus 3 (HPV 013) oli satunnaistettu, kontrolloitu kaksoissokkotutkimus,jossa 1 035 koehenkilöä sai Cervarixia ja 1 032 koehenkilöä sai hepatiitti A-rokotteen 360 EL.U. kontrollirokotteena immunogeenisuusarvioiduilla henkilöillä. Cervarixia saaneessa ryhmässä kaikki alun perin seronegatiiviset potilaat olivat rokotuksen jälkeen seropositiivisia eli vasta-ainetasot ylittivät bothhpv-16: n toteamisrajan (≥8 EL.U/mL) ja HPV-18 (≥7 EL.U / mL) antigeenejä. Anti-HPV-16-ja anti-HPV-18-vasta-aineiden GMT on esitetty taulukossa 9.

Taulukko 9: geometriset Keskiarvotitterit (GMT) 7.ja 18. kuukauden kohdalla alun perin seronegatiivisilla 10-14-vuotiailla naarailla(Immunogeenisitya koskeva tutkimussuunnitelman mukainen kohortti) (tutkimus 3)

tutkimuksessa 4 (HPV 012) Cervarixin immunogeenisuutta verrattiin 10-14-vuotiaiden tyttöjen infemalesiin 15-25 vuoden iässä. Immuunivaste 10-14-vuotiailla tytöillä mitattuna kuukauden kuluttua 3-annoksesta ei ollut huonompi kuin INFEMALES 15-25-vuotiailla sekä HPV-16-että HPV-18-antigeenien osalta (Taulukko10).

taulukko 10: Geometriset Keskiarvotiterit (GMT) ja seropositiivisuusasteet 7.kuukauden kohdalla 10-14-vuotiailla seronegatiivisilla naarailla verrattuna 15-25-vuotiaisiin naaraisiin (Immunogeenisitya koskevan Protokokokortin mukaan) (tutkimus 4)

tutkimuksessa 5 tehdyssä jälkianalyysissä verrattiin 9-14-vuotiaille tytöille (n =68) annetun Cervarixin kimmonogeenisuutta 15-25-vuotiaille naisille (N = 114). Näillä seronegatiivisilla henkilöillä immuunivaste 9-14-vuotiailla tytöillä mitattuna kuukauden kuluttua 3-annoksesta ei ollut huonompi kuin 15-25-vuotiailla naisilla sekä HPV-16 että HPV-18-antigeenien osalta. Anti-HPV-16-ja anti-HPV-18-vasta-aineiden GMT-arvot olivat 7.kuukauden kohdalla 22 261, 3 EL.U. / mL ja 7 398.8 EL.U. / mL, vastaavasti 9-14-vuotiailla tytöillä ja 10 322.0 EL.U. / mL ja 4 261.5 EL.U/mL vastaavasti 15-25-vuotiailla naisilla.

näiden immunogeenisuustietojen perusteella Cervarixin teho on päätelty 9-14-vuotiailla tytöillä.