What is Cellular & Gene Therapy?
geenit on NIH: n määrittelemä ”perinnöllisyyden fysikaalinen ja toiminnallinen perusyksikkö.”Saamme nämä arvokkaat DNA-jaksot vanhemmiltamme, vaikka geenit menevätkin paljon perimää pitemmälle. Geenit ovat koodi kaikkien proteiinien luomiseen elävissä organismeissa ja toimivat metaforisena ohjekäsikirjana kehomme proteiineille.
Tämä ohjeisto luo perustan elämän rakennuspalikoille: soluille. Puuttuvat osat tai sivut tämän käyttöohjeen, tunnetaan geneettisiä mutaatioita, voi aiheuttaa vakavia toimintahäiriöitä geneettisellä tai solutasolla. Nämä toimintahäiriöt, jos ne ovat tarpeeksi vakavia, voivat ilmetä oireyhtyminä tai sairauksina. Perinteiset pienimolekyylihoidot ovat usein puutteellisia tämäntyyppisten toimintahäiriöiden hoidossa. Solu-ja geenihoidot tarjoavat kuitenkin lupauksia geenimutaatioiden aiheuttamiin hoitamattomiin oireyhtymiin tai sairauksiin.
solu-ja geeniterapioilla on mahdollisuus luoda perusta seuraavalle suurelle paradigman muutokselle lääkekehityksessä. Samalla tavalla kuin monoklonaaliset vasta-ainehoidot muuttivat täysin hoitovaihtoehtoja joillakin hoitoalueilla, solu-ja geenihoidot tarjoavat lupauksen hoitaa ja joissakin tapauksissa mahdollisesti parantaa sairauksia, joilla ei ole nykyistä hoitostandardia tai joissa on perinteisesti ollut saatavilla vain oireenmukaista hoitoa.
ero solu-ja geeniterapian välillä
Cber: n Soluterapiaosaston entisen ylilääkärin Keith Wonnacottin mukaan somaattinen soluterapia voidaan määritellä ”autologisiksi, allogeenisiksi tai ksenogeenisiksi soluiksi, joita on lisätty, laajennettu, valikoitu, farmakologisesti käsitelty tai muuten muutettu biologisilta ominaisuuksiltaan ex vivo annettavaksi ihmisille ja joita voidaan käyttää sairauksien tai vammojen ennaltaehkäisyyn, hoitoon, parantamiseen, diagnosointiin tai lieventämiseen.”Toisin sanoen soluterapia on ehjien solujen käyttöä joko potilaalta tai ulkopuoliselta taholta sairauden hoitoon.
vaikka solu-ja geenihoitojen tavoitteet ovat samat, näiden hoitojen farmakologiset vaikutukset ovat erilaiset. FDA määrittelee geeniterapian hoidoksi, joka ” pyrkii muokkaamaan tai manipuloimaan geenin ilmentymistä tai muuttamaan elävien solujen biologisia ominaisuuksia terapeuttiseen käyttöön.”
pohjimmiltaan soluterapia käyttää hoitona varsinaisia soluja, kun taas geeniterapia muuttaa potilaan geneettistä materiaalia, jotta potilas alkaa tuottaa terveitä soluja, itseään. Vaikka solu-ja geenihoidot toimivat eri tavoin biologisella tasolla, niitä molempia säätelee Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) ja Office of kudosten ja pitkälle kehitettyjen terapioiden toimisto (otat). FDA on koonnut listan kaikista FDA: n hyväksymistä solu-ja geenihoidoista. Seuraavassa on kuvattu joitakin esimerkkejä solu-ja geenihoidoista.
esimerkkejä Soluhoidoista
vaikka soluhoitojen historia alkoi ihmisen hematopoieettisen progenitorisolun (HPC) napanuoraverihoidoilla, todella uraauurtava saavutus soluhoidossa oli kimeerisen antigeenireseptori-T-solun (CAR-T) immunoterapian keksiminen.
CAR-T-hoito käsittää useita vaiheita, joista ensimmäinen on potilaan omien solujen T-solujen kerääminen. Tämän jälkeen solut muuntuvat geneettisesti virusvektorin transgeenin kautta, joka koodaa erilaisia kimeerisiä antigeenireseptoreita (CAR), jotka ovat merkityksellisiä kyseiselle taudille. Tämän jälkeen modifioidut solut infusoidaan uudelleen potilaaseen (autologisena siirtona), jossa CAR-T-solut eliminoivat kohdennettua antigeenia ilmentäviä soluja. Alla on lueteltu pari esimerkkiä CAR-T-hoidoista:
Kymriah (tisagenlecleucel)
kuvaus: Kymriah on CD19-ohjattu CAR-T-hoito, jota käytetään tiettyjen leukemioiden ja lymfoomien hoitoon (lueteltu alla) ja joka annetaan laskimonsisäisenä infuusiona (IV).
valmistaja: Novartis
Hyväksyntävuosi: 2017
käyttöaiheet: 1. Enintään 25-vuotiaat potilaat, joilla on B-solujen esiaste akuutti lymfoblastileukemia (ALL), joka on tulenkestävä tai toinen tai myöhempi relapsi. 2. Aikuispotilaat, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen (R/r) suuri B-solulymfooma kahden tai useamman systeemisen hoitolinjan jälkeen, mukaan lukien diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL), jota ei ole muuten määritelty, korkealaatuinen B-solulymfooma ja DLBCL, jotka johtuvat follikulaarisesta lymfoomasta
Yescarta (axicabtagene ciloleucel)
kuvaus: Yescarta on CD19-ohjattu CAR-T-hoito, jota käytetään tiettyjen B-solulymfoomien (lueteltu alla) hoitoon ja joka annetaan laskimonsisäisenä infuusiona (IV).
Valmistaja: Kite Pharma
Hyväksymisvuosi: lokakuu 2017
käyttöaiheet: aikuispotilaiden hoito, joilla on uusiutunut tai refraktorinen suuri B-solulymfooma kahden tai useamman systeemisen hoitolinjan jälkeen, mukaan lukien diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL), jota ei ole muuten mainittu, primaarinen mediastinaalinen suuri B-solulymfooma, korkea B-solulymfooma ja follikulaarisen lymfooman aiheuttama DLBCL.
esimerkkejä Geenihoidoista
geeniterapiassa käytetään geneettistä materiaalia proteiinien ilmaisutavan muuttamiseksi sairauden lievittämiseksi tai parantamiseksi. FDA esittää 3 mahdollisia mekanismeja geeniterapian, jotka on korostettu alla:
- korvaa tautia aiheuttavan geenin terveellä kopiolla
- inaktivoi tautia aiheuttavan geenin, joka ei toimi kunnolla
- uuden tai muokatun geenin tuominen elimistöön sairauden hoitamiseksi
erilaisia geeniterapiamuotoja on saatavilla, ja niihin kuuluvat plasmidin DNA: n käyttö, virusvektorit (kuten lentivirukset ja adenovirukset), bakteerivektorit, ihmisen geenien muokkaustekniikka (kuten CRISPR-Cas9), ja potilasjohdannaiset solujen geeniterapiatuotteet (kuten CAR-T-terapiat).
Tsolgensma (onasemnogene abeparvovec-xioi)
kuvaus: Tsolgensma on rekombinantti AAV9-pohjainen geenihoito, joka on suunniteltu tuottamaan kopio ihmisen selviytymismotoneuroniproteiinia koodaavasta geenistä selkärangan lihasatrofian (SMA) hoitoon, joka annetaan laskimonsisäisenä infuusiona.
Valmistaja: AveXis
Hyväksyntävuosi: 2019
käyttöaiheet: Alle 2-vuotiaiden lapsipotilaiden hoito SMA: lla, johon liittyy bi-allelisia mutaatioita survival motor neuron 1 (SMN1)-geenissä
Luxturna (voretigene neparvovec-rzyl)
kuvaus: Luxturna on Aav-geeniterapia subretinaaliseen injektioon. Luxturna toimittaa normaalin geenin, joka koodaa ihmisen verkkokalvon pigmenttiepiteeliä 65 kDa proteiinia (RPE65), verkkokalvon soluihin henkilöillä, joilla biologisesti aktiivisen RPE65: n pitoisuus on alentunut tai puuttuu.
Manufacturer: Spark Therapeutics
Year of Approval: December 2017
Indications: Sellaisten potilaiden hoito, joilla on vahvistettu biallelinen RPE65‑mutaatioon liittyvä verkkokalvon dystrofia. Potilailla tulee olla hoitavan lääkärin(hoitavien lääkäreiden) määrittämiä elinkelpoisia verkkokalvon soluja.
vaikutukset lääkekehitykseen
kuten aiemmin todettiin, solu-ja geenihoidot voivat tuoda uuden paradigman lääkekehitykseen. Vaikka näiden hoitojen kehittäminen on uutta aluetta sekä sponsoreille että FDA: lle, koska lääketieteellinen tietämys laajenee edelleen tällä alalla, FDA: lla on parempi käsitys siitä, miten säännellä ja ohjata tämäntyyppisten hoitojen kehityspolkua.
FDA: lla on varasto solu-ja geeniterapian ohjeita, jotka ohjaavat tällaisten hoitojen kehittämistä. Ennen vuotta 2000 ihmisen somaattiseen solu-ja geeniterapiaan oli tarjolla vain yksi ohjeistus. Viimeisten 20 vuoden aikana virasto on julkaissut lukuisia ohjeita, ja pelkästään vuonna 2020 julkaistaan 7 ohjeluonnosta.
vastikään julkaistuista ohjeluonnoksista ja sadoista avoimista solu-ja geeniterapiahoidoista huolimatta on ollut suhteellisen pieni määrä ehdokkaita, joille FDA on myöntänyt markkinahyväksynnän. Tutkimuskandidaattien määrän ja solu-ja geeniterapiatilassa annettujen hyväksyntöjen välinen ero korostaa tarvetta asiantuntijalausuntoihin ja kvantitatiivisiin menetelmiin solu-ja geeniterapiatuotteiden asianmukaisen annoksen määrittämiseksi.
Uudet kvantitatiiviset menetelmät, kuten kvantitatiivisten järjestelmien farmakologia (QSP) ja altistus‑vastesuhde-analyysit, yhdessä perinteisten populaatiofarmakokineettisten analyysien kanssa, voivat antaa ohjeita annostusstrategioista haittatapahtumien lieventämiseksi ja tehon maksimoimiseksi. Tällaiset analyysit yhdessä alan asiantuntijalausuntojen kanssa voivat olla ero epäonnistuneen ehdokkaan ja markkinahyväksynnän välillä.
johtopäätökset
solu-ja geenihoidoissa käytetään sekä elimistön omia soluja että geneettistä tietoa sairauksien torjuntaan, mutta eri tavoin. Soluterapia käyttää hoitona varsinaisia soluja, kun taas geeniterapia muuttaa potilaan geneettistä materiaalia. Molemmat hoitomuodot tarjoavat valtavan lupauksen sellaisten sairauksien hoitoon ja parantamiseen, joilla ei viime aikoihin asti ollut hoitovaihtoehtoja.
vaikka mihin tahansa lääkekehitysohjelmaan voi liittyä sudenkuoppia ja epävarmuustekijöitä, solu-ja geenihoitojen kehittäminen aiheuttaa usein ainutlaatuisia haasteita, jotka ylittävät pienimolekyylisille lääkkeille asetetut haasteet.
Nuventran johtavilla konsulteilla ja tutkijoilla on laaja kokemus solu-ja geenihoitojen kehittämisestä. Mitä tahansa lääkekehitystarvettasi tarvitsetkin-ota yhteyttä ja opi, miten Nuventra voi auttaa maksimoimaan menestyksesi.
Lataa blogi PDF: nä
ota yhteyttä
