Oxidative Stress (Overview)
Cellular stresss, including oxidative stress, apoptosis, and gut-derived lipopolysaccharide (LPS), trigger an inflammatory response and progressive liver damage (Csak et al., 2011). Kroonisen oksidatiivisen stressin on raportoitu korreloivan erilaisten patologioiden, kuten pahanlaatuisten sairauksien, diabetes mellituksen, ateroskleroosin ja kroonisten tulehdussairauksien, sekä ikääntymisen kanssa. NASH: n etenemiseen liittyvien tekijöiden osalta oksidatiivinen stressi on yksi tutkituimmista solujen stressireaktioista. Kun ylimääräinen ROS tuotetaan tai endogeeninen antioksidanttikapasiteetti vähenee, umpimähkäinen hapettuminen aiheuttaa haitallisia vaikutuksia, jotka johtavat oksidatiiviseen stressiin (Ohta, 2014). Erityisesti vapaan rasvahappometabolian aikana mikrosomeissa, peroksisomeissa ja mitokondrioissa syntyvä ROS on vakiintunut oksidatiivisen stressin lähde (Pessayre, 2007). Vapaita rasvahappoja valmistetaan yleensä triglyseridien hydrolyysillä. Triglyseridit ovat NAFLD-potilaiden maksoihin varastoituneiden lipidien päätyyppi. NASHISSA esiintyvien myrkyllisten oksidatiivista stressiä tuottavien lipidien ja yksinkertaisessa rasvoittumisessa esiintyvien myrkyttömien lipidien on osoitettu olevan erilaisia (Yamaguchi et al., 2007). Diasyyliglyseroliasyylitransferaasi 2 (DGAT2) katalysoi hepatosyyttien triglyseridien biosynteesin viimeistä vaihetta. Maksan rasvoittuminen ja ruokavalion triglyseridisisällöt aiheuttama malli lihavia hiiriä yksinkertainen rasvamaksa vähennetään dgat2 antisense oligonukleotidit tavalla, joka ei korreloi muutoksia kehon paino, rasva, tai insuliiniherkkyys (Yu et al., 2005). DGAT2-antisense-oligonukleotidin on kuitenkin osoitettu lisäävän maksan vapaiden rasvahappojen, lipidien hapettumisstressin, lobulaarisen nekroinflammaation ja fibroosin tasoja hiirillä, joita ruokittiin metioniinikoliinin puutteellisella (MCD) ruokavaliolla, mikä aiheutti maksasteatoosiin liittyvää tulehdusta ja fibroosia, kun taas maksan triglyseridipitoisuus laski (Yamaguchi et al., 2007). Tulokset viittaavat siihen, että rasvoittumisen patogeneesi yksinkertaisessa rasvamaksassa ja NASHISSA on erilainen. Ihmisen geneettisen vaihtelevuuden analyysi elintapainterventioista on osoittanut, että dgat2-geenin polymorfismi liittyy maksan rasvan vähenemiseen, kun taas insuliiniresistenssin muutokset eivät korreloi (Kantartzis et al., 2009). Koska PNPLA-3: een liittyvä NASH ei useinkaan korreloi insuliiniresistenssin kanssa, niillä saattaa olla korrelaatio dgat2-fenotyypin kanssa.
mitokondriot ovat tärkein SOLULÄHDE ROS: lle, ja mitokondrioiden toimintahäiriöillä saattaa siksi olla keskeinen rooli Nashin patologisissa mekanismeissa (Takaki et al., 2014). Itse asiassa ultrasructural muutoksia, heikkeneminen ATP synteesi, ja lisääntynyt ROS tuotanto on raportoitu maksan mitokondrioiden Nash potilaiden sekä jyrsijä NASH malli (Cortez-Pinto et al., 1999; Serviddio ym., 2008). Elektronivuoto mitokondrion elektroninsiirtoketjusta synnyttää superoksidi-anioniradikaaleja, mikä on ensimmäinen vaihe ROS: n synnyssä. Superoksididismutaasi muuttaa entsymaattisesti superoksidianioniradikaalit vetyperoksidiksi. Fysiologisissa olosuhteissa tämä vetyperoksidi metaboloituisi vedeksi.; se voi kuitenkin metaboloitua erittäin myrkyllisiksi vetyradikaaleiksi Fenton-tai Weiss-reaktiolla metallien, kuten Fe2+: n tai CU+: n läsnä ollessa.
liiallisen raudan kertymisen maksaan oletetaan olevan yksi syy lisääntyneeseen oksidatiiviseen stressiin. Raudan on osoitettu toimivan metalleja indusoivana oksidatiivisena stressinä tuottamalla vetyradikaaleja. Raudan ylikuormitusta havaitaan usein NAFLD: ssä (Mendler et al., 1999) ja kolmanneksella tai puolella NAFLD-potilaista ferritiiniarvot ovat koholla. Rauta talletetaan Kupfferin soluihin sekä maksasoluihin kuviossa, joka on histologisesti erilainen kuin kertymä maksasoluissa, joka on merkittävä geneettisissä raudan varastointisairauksissa (Turlin et al., 2001; Nelson et al., 2011). Maksan rautapitoisuus kuitenkin kasvoi hieman, kun taas ferritiinin NAFLD-pitoisuus kasvoi voimakkaasti. Jälkimmäinen tulos johtunee siitä, että myös Nash-pitoisuus voi suurentua maksatulehdusreaktioiden aiheuttaman induktion seurauksena. Raudan aineenvaihduntaan liittyvää geenin ilmentymistä maksassa on raportoitu useista laitoksista. Raudan kertymiseen liittyvät molekyylit, kaksiarvoinen metallinkuljettaja 1 (DMT-1) ja transferriinireseptori 1 sekä raudan kertymistä säätelevän molekyyli hepsidiinin ilmentyminen, regulatoitiin NAFLD-maksassa (Barisani et al., 2008). Hepsidiinin uskotaan olevan yksi tärkeimmistä peptideistä raudan imeytymisen vähentämisessä. Hepsidiini kiinnittyy ja vähentää ferroportiinin (FPN) ilmentymistä, joka vie rautaa suolen epiteelisolujen apikaaliselta alueelta, mikä vähentää raudan vientiä vereen. Useat raportit ovat vahvistaneet, että hepsidiinin mRNA-ekspressio-tai seerumipeptiditasot ovat koholla NAFLD-potilailla, kun taas seerumin hepsidiinitason on myös raportoitu korreloivan painoindeksin kanssa, mutta ei NAFLD: n esiintymisen kanssa (Vuppalanchi et al., 2014). Näiden rauta–aineenvaihduntaan liittyvien geenien roolit NAFLD-patogeneesissä saattavat olla heterogeenisiä, koska NAFLD itse on heterogeeninen sairausolio. On todennäköistä, että tietty prosenttiosuus NAFLD: stä potilailla korreloisi raudan depositioon ja siihen liittyvään geeniekspressioon, johon raudan pelkistyshoito saattaa vaikuttaa.
kehon raudan nousun on raportoitu korreloivan insuliiniresistenssiin ja insuliinin erityksen puutteisiin (Pietrangelo, 2004). Rauta esti insuliinireseptorin toimintaa, ja raudan Kelaatio palautti insuliinireseptorin signaloinnin, mikä viittaa siihen, että rauta oli insuliiniresistenssin aiheuttaja (Dongiovanni et al., 2008). Lisäksi raudan ylikuormitus indusoi viskeraalista rasvakudosta, antioksidanttikatalaasi 1: tä tai Sod2-geenin ekspressiota ja raudan säätelevän peptidin hepcidiinin maksan tuotantoa, joka indusoi sytokiinin signalointi-3: n vaimentajaa ja vähensi Lpl: ää (Dongiovanni et al., 2013). Nämä tulokset viittaavat siihen, että raudan tai raudan indusoima hepsidiini voi aiheuttaa oksidatiivista stressiä ja insuliiniresistenssiä ilman runsasrasvaista tai runsaasti glukoosia sisältävää ruokavaliota. Raudan homeostaasilla on tärkeä sija NAFLD-patogeneesissä, koska se on mukana insuliiniresistenssissä ja oksidatiiviseen stressiin liittyvässä sairaudessa.
mitokondrioiden proliferaatio-ja erilaistumisohjelma voi heikentyä NASHISSA. Mitokondrion DNA: n väheneminen ja mitokondrioiden DNA: n koodaamat polypeptidit ovat edustavia löydöksiä NASHISSA, kun taas mitokondrion DNA: n pitoisuus kasvaa yksinkertaisessa rasvamaksassa (Chiappini et al., 2006). Mitokondrioiden DNA: n täydentävä lisääntyminen yksinkertaisessa rasvamaksassa voi auttaa suojaamaan maksaa tulehdukselta ja fibroosilta, kun taas mitokondrioiden DNA: n väheneminen NASHISSA aiheuttaa etenevää tulehdusta ja fibroosia, joihin liittyy maksasolujen normaalin toiminnan häiriöitä.
yksi mitokondrioiden biogeneesin tärkeimmistä säätelijöistä on transkriptiokoaktivaattori PPAR-ɣ-koaktivaattori-1α (PGC-1α) (Scarpulla, 2011), joka koordinoi mitokondrioiden biogeneesiin tarvittavien geenien suurta määrää. PGC-1α: n aktiivisuus on heikentynyt rasvamaksassa, mikä johtaa mitokondrioiden biogeneesin vähenemiseen (Aharoni-Simon ym., 2011). NASH-sukuisissa HCC-malleissa PGC-1α säädeltiin alaspäin verrattuna nontumoraattisiin kudoksiin, mikä merkitsee sen merkitystä normaalissa hepatosyyttien fenotyypissä (Wang et al., 2012).
vaikka ROS: n on uskottu olevan myrkyllinen edellä kuvatulla tavalla, on viime aikoina havaittu, että ROS: lla, kuten vetyperoksidilla, on fysiologisia tehtäviä, jotka ovat tärkeitä terveen tilan ylläpitämiselle. Vetyperoksidia on osoitettu tarvittavan sytokiinin, insuliinin, kasvutekijän, ydintekijän kappa B: n (NF-kB) ja c-JUN-n-terminaalisen kinaasi 1: n (jnk1) aktivoitumiseen. Lisäksi vetyperoksidi voi indusoida antioksidanttijärjestelmiin osallistuvia entsyymejä tai indusoida synnynnäistä immuunijärjestelmää solunsisäisiä bakteereja vastaan (West et al., 2011). Vetyperoksidia tarvitaan myös ehjään autofagosomien kypsymiseen ja ehjään autofagiaan, jotka ovat välttämättömiä ikääntyneiden ja viallisten soluelimien hajoamisprosessissa (Qiao et al., 2015). Nämä havainnot viittaavat siihen, että vaikka Nashia voitaisiin hoitaa antioksidanteilla, tämän hoidon pitäisi ylläpitää fysiologista ROS-arvoa. Vaikka yksinkertainen antioksidantti, kuten E-vitamiini, on osoitettu olevan tehokas Nashille suhteellisen lyhytkestoisessa prospektiivisessa tutkimuksessa, tämän hoidon pitkän aikavälin arviointi on vielä kesken. Lisäksi jo varoitetaan, että antioksidanttihoidolla on negatiivinen vaikutus aivoverenkiertohäiriöihin ja syövän ehkäisyyn. Meta-analyysi E-vitamiinin vaikutuksista aivohalvaukseen osoitti iskeemisen aivohalvauksen vähentyneen 10% ja hemorragisen aivohalvauksen lisääntyneen 22%. Lisäksi tavalliset antioksidantit todennäköisesti edistävät syövän etenemistä (Watson, 2013). Koska NAFLD liittyy usein myös metaboliseen oireyhtymään, aivoverenkiertohäiriöiden riskiarvio on tehtävä ennen E-vitamiinin antamista. Oksidatiivinen stressi on haitallinen tapahtuma syövän kehitykselle, ja sillä on lisäksi tärkeä rooli syövän ehkäisyssä. Kantasolujen kaltaisilla syöpäsoluilla on voimakkaita antioksidatiivisia ominaisuuksia, jotka suojaavat niitä oksidatiiviselta stressiltä ja siten estävät niiden apoptoosin (Yae et al., 2012). Normaalien solujen oksidatiivinen stressi voi aiheuttaa siirtymän syöpäsolujen fenotyyppiin, joka on hyvin vastustuskykyinen edelleen oksidatiiviselle stressille. Oksidatiivisen stressin induktio on lähestymistapa, jota tutkitaan syövän hoitona useissa kliinisissä tutkimuksissa (Trachootham et al., 2009). Tämä lähestymistapa on kuitenkin todennäköisesti myrkyllinen normaaleille soluille ja voi johtaa karsinogeneesin lisääntymiseen. Oksidatiivista stressiä on siis hallittava kliinisten olosuhteiden mukaan.
viimeaikainen tietämys ROS: iin liittyvien fysiologisten roolien merkityksestä kannustaa terapeuttisiin lähestymistapoihin, joilla kontrolloidaan oksidatiivista ja antioksidatiivista stressiä pelkän ROS: n poistamisen sijaan.
