1 cd98: n käyttöönotto
CD98 on monimuotoinen glykoproteiiniproteiini, joka koostuu raskaasta ketjusta ja useista kevyistä ketjuista. CD98 on ollut osallisena erilaisissa biologisissa toiminnoissa, kuten solujen fuusiossa, erilaistumisessa, proliferaatiossa, adheesiossa ja migraatiossa . Tämä suuri tehtäväjakauma johtuu cd98: n kevyen ketjutoiminnon kyvystä aminohappojen kuljetukseen ja raskaaseen ketjuun toimimaan ”molekyylifilitaattorina” integriinin β1 ja β3 signaloinnin aktivoimiseksi, mikä CD98: n tukahduttaminen johti integriinin β1 ja β3 signaloinnin heikentymiseen . CD98hc: n sytoplasmadomeeni ja transmembraanidomeenit ovat välttämättömiä integriinin interaktiolle, kun taas ektodomiinia tarvitaan aminohappojen kuljetukseen valoketjun kanssa . CD98: n yliekspressio muuttaa integriinin β1 pintajakaumaa ja osoittaa lisääntynyttä FAK-ja PI3K-aktiivisuutta . Mielenkiintoista on, että cd98: n tyrmäys osoitti, että CD98: aa ei tarvita integriinin ilmentymiseen, affiniteettiin ja adheesioon; kuitenkin häiriöt aiheuttivat vikoja solun leviämisessä ja solusiirtymässä, mikä osoittaa, että CD98 on välttämätön tehokkaalle integriinin β1-signaloinnille . CD98: n havaittiin olevan vuorovaikutuksessa CD147: n kanssa indusoidakseen integriinin β1-toimintaa, joka edistää siklosporiini B: n indusoimaa solujen adheesiota ja P44/P42 MAPK-aktivaatiota PI3K-aktivaation jälkeen . Vaikka CD98: aa on tutkittu erilaisissa biologisissa prosesseissa, CD98: n roolia maksasairauksissa ei ole tutkittu laajasti. Tässä keskustelemme kirjallisuudesta, joka liittyy cd98: n osallistumiseen ja mahdolliseen osallistumiseen maksasairauksiin.
2cd98 immunohistostoivaa
maksakudosryhmää (LV1201) ostettiin ja IHC-värjäyspalvelua pyydettiin yhdysvaltalaiselta Biomax inc: ltä (Rockville, MD, USA). IHC-värjäys tehtiin automaattisella IHC-värjääjällä (Ventana) käyttäen CD98ab: ta (Santa Cruz, Ref# sc-9160). Kudosnäytteet saatiin siten kuin yhtiöiden ilmoitus näytteiden keräämisestä on määritellyt.
3cd98 rooli alkoholittomassa maksasairaudessa
Rasvamaksatauti voidaan luokitella kahteen ryhmään: Alkoholirasvamaksatauti (AFLD) ja NAFLD, jotka on määritelty rasvamaksalla alkoholin ja rasvaisten elintarvikkeiden ylikulutuksen seurauksena . NAFLD on tyypillisesti oireeton sairaus, ja se korjaantuu usein elämäntapamuutoksilla. NALFD on saanut huomiota, koska vaikutukset pitkän aikavälin patogeneesin taudin, jossa hallitsematon tulehdus ja oksidatiivinen vahinko voi johtaa etenemistä vakavampia maksasairauksia, kuten fibroosi, kirroosi, ja HCC .
kaikissa tässä katsauksessa esitetyissä luvuissa maksanäytteitä on värjätty immunohistokemialla ja CD98 näyttää kuvissa ruskealta. Näytteiden vastapainoksi käytettiin hematoksyliinia. Potilaat, joilla on terve maksa (Kuva. 1) esiintyy cd98: n perusarvoja verrattuna potilaisiin, joilla on rasvan degeneraatio ja joilla esiintyy cd98: n säätelyä (Kuva. 2). Yksi cd98: n osallistumistapa voi johtua galektiini-3: sta. Galektiini-3: n on osoitettu tunnistavan pinnan glykoproteiinireseptoreita kuten CD98 indusoimaan CD98-aktivaatiota . Galektiini-3: n Knockout-kokeissa on ehdotettu 3 mekanismia NAFLD: n kehittymisen seurauksena: lisääntynyt reseptori kehittyneille glykaation lopputuotteille (RAGE), jotka edistävät tulehdusreittejä, kehittyneiden glykaation lopputuotteiden kertyminen (AGE), ja lisääntynyt peroksisomiproliferaattorilla aktivoidun reseptorin γ (PPAR γ)
Cd98: n Perusekspressiotaso normaalissa maksakudoksessa. CD98-ekspressio arvioituna kudosnäytteiden immunohistokemiallisella värjäyksellä (ruskea). A) Nainen 18-vuotias, B) Mies 40-vuotias, C) mies 47-vuotias.
CD98 maksan rasvoittumista (rasvoittumista). CD98-ekspressio arvioituna kudosnäytteiden immunohistokemiallisella värjäyksellä (ruskea). A) Mies Ikä 56, B) Mies Ikä 55, C) Nainen Ikä 69.
äskettäin laboratoriomme on julkaissut paperin, joka osoittaa, että CD98 voi toimia keskeisenä toimijana / induktorina NAFLD: ssä . Tutkimuksemme osoitti, että cd98: n ilmaisun rajoittaminen CD98 siRNA-lastattujen nanohiukkasten kautta vähensi maksan tulehdusta ja rasvamaksaa. Lisäksi fibroottiset markkerit olivat näennäisesti heikennettyjä. Yhdessä tarkasteltuna CD98 voisi olla keskeinen terapeuttinen tavoite estettäessä NAFLD: n siirtyminen vaikeisiin maksasairauksiin. Tutkimuksemme oli ensimmäinen dokumentoitu, joka osoitti CD98: n liittyvän NAFLD: hen.
4cd98 role in nonalcoholic steatohepatitis
Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) on luonnehdittu tilaksi, jossa maksassa on lobulaarinen tulehdus rasvoittumisen lisäksi ja se ryhmitellään yhdessä kroonisen aktiivisen hepatiitin kanssa . NASH on yleensä oireeton ja se diagnosoidaan usein metabolista oireyhtymää sairastavilla potilailla. CD98: n havaittiin yliekspressoituvan kroonista aktiivista hepatiittia sairastavien potilaiden maksakudoksessa (Fig. 3). Cd98: n suoraa osallisuutta ei kuitenkaan ole raportoitu. Yksi CD98: n mahdollinen yhteys NAFLD: n etenemiseen Nashiin voisi liittyä sen rooliin T-solujen aktivoitumisessa. Nykyinen NAFLD-patogeneesin 2-hit-malli yhdistää rasvoittumisen ensin osumaksi ja sitten myöhemmin tapahtuvaksi tulehdukseksi ja hapettumisvaurioksi toiseen osumaan, jossa T-soluilla on rooli . T-solujen aktivaatio lihavuuden aikana näyttää olevan kriittinen rooli tulehdussytokiinien, adiponektiinin ja lipogeenisen entsyymin mRNA-pitoisuuksien säätelyssä pernassa ja maksassa . Tässä tutkimuksessa cd28: n tyrmäys ja alasäätely näennäisesti paransivat maksan rasvoittumista ja laskivat CD98: n mRNA-tasoja. Interferoni γ: n (inf-γ) on raportoitu lisääntyvän NASHISSA . Inf-γ: n on osoitettu indusoivan epiteelin CD98 ilmentymistä, mikä voisi mahdollisesti selittää havaitut ilmentymistasot . Näin ollen CD98 upregulation NAFLD: ssä voisi edistää etenemistä NASH: iin samankaltaisen mekanismin kautta.
CD98 maksan kudosten regulation in chronic active hepatitis. CD98-ekspressio arvioituna kudosnäytteiden immunohistokemiallisella värjäyksellä (ruskea). A) Nainen Ikä 58, B) Mies Ikä 49, C) Mies Ikä 36.
Galectin-3 knockout-hiiret estivät Nashin kehittymisen säätelemällä alaspäin cd36: ta, joka osallistui rasvahappojen translokaatioon ja poisti ALE / AGE-entsyymin (advanced lipoxidation endproduct / advanced glycation endproduct) kertymistä maksaan, joka on mukana tulehduksessa . Samoin osoitettiin, että galectin-3: n estäjän gr-MD-02: n käyttö esti rasvan kertymistä, tulehdusta ja fibroosia Nashin hiirimalleissa cd36: n ja ale/AGE-ilmentymän vähenemisen vuoksi . CD98: n aktivointi galectin-3: lla voi luoda takaisinkytkennän PI3K-aktivaatiolle, joka puolestaan tuottaa IL4: ää, joka stimuloi galectin-3: A, mikä aiheuttaa makrofagiaktivaatiota, joka on mukana taudin patologiassa . On mahdollista, että lisääntynyt CD98 expression tasot voivat stimuloida galectin – 3 Nash etenemistä.5cd98 rooli maksafibroosissa ja kirroosissa
maksafibroosi on tila, jossa solunulkoiset matriisiproteiinit kerääntyvät liikaa, mikä voi johtaa kuitumaisen arpikudoksen kehittymiseen. Maksan fibroosi voi edetä potilailla, joilla on joko NAFLD tai NASH, vaikkakin eri määrin . CD98 lauseke tasot voisivat toimia proinflammatory välittäjä pysyviä vaurioita. Integriini avß1: n on raportoitu sitovan TGFß: ää piilevään TGFß-aktivaatioon kudosfibroosissa . Fibroottinen eteneminen maksassa voi liittyä integriini avß1: n CD98: n kautta tapahtuvaan aktivaatioon. CD98: n rooli T-solujen aktivaatiossa, jossa TGFß-aktivaatiolla voi olla myös profibroottinen rooli . Maksan stellaattisolujen liiallinen proliferaatio on yhdistetty fibrogeneesiin . On mahdollista, että cd98-pitoisuudet lisäävät integriiniaktivaation kautta maksan stellaattisolujen proliferaatiota. Ainoa suora yhteys on raporttimme, joka osoitti, että maksan fibroottiset merkkiaineet olivat näennäisesti heikentyneet cd98: n säätelyn heikentyessä.
maksakirroosi on tila, jossa on maksan toimintahäiriö, joka johtuu maksavaurion kertymisestä usein ylimääräisenä arpeutumisena mitattuna. Samoin CD98: n säätelyä havaittiin maksakirroosipotilaiden maksakudoksissa (Fig. 4). Kuten Nashin ja maksafibroosin, CD98: n suorasta osallisuudesta kirroosiin tiedetään vain vähän. Galektiini-3 voidaan havaita potilailla, joilla on kirroosi tukevat, että galektiini-3 voisi olla rooli patogeneesi NAFLD enemmän äärimmäisiä maksasairauksia . CD98: n aktivointi galektiini-3: n kautta voi olla mahdollinen yhteys.
CD98 maksakudoksen säätely ja kirroosi. CD98-ekspressio arvioituna kudosnäytteiden immunohistokemiallisella värjäyksellä (ruskea). A) Nainen Ikä 60, B) Nainen Ikä 26, C) Mies Ikä 57.
6cd98 rooli maksasolusyövässä
CD98 raskasketjun on tutkittu olevan keskeinen toimija tuumorigeneesissä, koska sen tehtävänä on aktivoida integriinisignalointia, joka edistää kasvaimen etenemistä angiogeneesin, invaasioiden ja proliferaation kautta sekä edistää solujen pahanlaatuista transformaatiota . Prolifioivissa endoteelisoluissa CD98: n todettiin olevan yli-ilmentynyttä ja cd98hc: n kohdentaminen johti EC-avusteisen kasvaimen kasvun ja angiogeneesin vähenemiseen . Cd98hc: n hiljentäminen vähensi myös pahanlaatuista käyttäytymistä ja kasvaimen kasvua munuaissolusyövissä Fak-fosforylaation häviämisen kautta . CD98: n ristisitoutumisen on raportoitu lisäävän integriinin β1 pinnan ilmentymistä ja ryhmittymistä sekä lisäävän integriinin kaltaista signalointia . CD98 sekaantui tuumorigeneesiin myös lisäämällä PI3K-aktiivisuutta cd98-integriini-signaloinnin Fak-fosforylaation loppupäässä . CD98hc-CD147-komplekseilla on huono kokonaiselossaolokyky ei-pienehköillä keuhkosyöpäpotilailla ja solujen kaatuminen johtaa Akt-aktiivisuuden vähenemiseen . CD98hc äänenvaimennus heikensi HeLa-solujen tuumorigeenisuutta galektiini-3: n, β-kateniinin ja integriinin signalointivirheiden vuoksi .
CD98-valoketjujen on myös todettu osallistuvan kasvaimen kasvuun mTOR: n aktivoitumisen kautta ja tuottavan kasvaimelle välttämättömiä aminohappoja . Aktiivinen LAT1-ilmentymä on yhdistetty ylempien virtsateiden siirtymäsolusyövän etenemiseen ja pahanlaatuiseen keuhkopussin mesotelioomaan . Lat1: n yliekspressiota havaittiin myös proliferaatioon ja angiogeneesiin korreloivissa ihmisen kasvaimissa primaarisissa ja metastaattisissa kohdissa . LAT1 downregulation kasvainsoluissa esiintyi merkittävää kasvun estymistä . Ottaen huomioon sekä raskaan ketjun että kevyen ketjun mekanismit, CD98: lla on monia rooleja kasvaimen käyttäytymisessä ja kehityksessä.
Cd98: n yli-ilmentymistä voidaan havaita potilailla, joilla on vaiheen I, II, III hepatosellulaarinen karsinooma (Fig. 5). CD98-lauseke lisääntyy merkittävästi HCC: n vaikeusasteen myötä. CD147 voi jakaa CD98: n uudelleen aktivoidakseen integriini-signalointia ja säätelemällä MMP2/9: ää cd98: n galektiini-3: n aktivoimiseksi HCC: ssä . Cd98: n solunsisäisillä katkaisuilla todettiin integriinin aktivaatiota estävä vaikutus, joka estää pahanlaatuisen kehittymisen HCC: ssä . Toinen raportti yhdistettiin Lat1 auttaminen kasvain liittyy geeni – 1 kasvaimen etenemistä rotan maksan kasvainsoluissa . LAT1: n on osoitettu edistävän kasvaimen kasvua cd98hc: llä rotan maksakasvaimissa . LAT1: n raportoitiin myös olevan ennustava markkeri potilailla, joilla on HCC ja joiden ekspressio korreloi kasvaimen kokoon ja vaiheeseen . Etäpesäkkeiden osalta havaittiin, että cd98: n ja LAT1: n ilmentyminen oli ylisääntelyä maksan metastaattisissa kohdissa, joissa LAT1: n ilmentyminen korreloi proliferaatioon ja angiogeneesiin . Paksusuolen syövän aiheuttama maksan etäpesäke edistää CD98: n, integriinin β1/β3: n ja Fak: n ilmentymistä . Siten CD98: lla on rooli HCC: n tumorigeneesissä ja maksan etäpesäkkeissä.
CD98 maksakudoksen uudelleensäätely maksasolusyövän kanssa. CD98-ekspressio arvioituna kudosnäytteiden immunohistokemiallisella värjäyksellä (ruskea). A) Mies Ikä 65, B) Nainen Ikä 35 (ylin), Nainen Ikä 55 (alin), C) Mies Ikä 58 (ylin), Mies Ikä 41 (alin).
7konclusion
sen perusteella, mitä on raportoitu, tutkimuksissa on selvä ero CD98: n osallisuudesta NAFLD-taudin, Nashin, fibroosin ja kirroosin maksasairauksiin. Tietomme osoittivat, että CD98: n säätely tapahtui koko NAFLD: n patogeneesin ajan. Raporttimme oli ensimmäinen, joka yhdisti CD98: n suoraan NAFLD: ään. Lisäksi CD98: lla on raportoitu olevan rooli HCC: ssä integriini-signaloinnin kautta. Tarkastelussamme tunnistimme potentiaaliset alueet, joilla CD98 voisi olla mukana Nashin, fibroosin ja maksakirroosin kanssa, jotka on tiivistetty Fig: ssä. 6. Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan ymmärtää taustalla oleva mekanismi, joka selittää CD98: n roolin NAFLD-patogeneesissä.
Yhteenveto cd98: n osallistumisesta maksasairauteen. CD98 ekspressio arvioidaan immunohistokemian värjäys kudosnäytteistä (aiemmista luvuista )ja upregulaatio on merkitty.
tekijän osuudet
Brandon S. B. Canup.; luonnos valmistelu, Heliang Song; oikoluku ja editointi, Hamed Laroui; valvonta ja rahoitus hankinta.
kudoskeräyksessä käytettävät eettiset pohdinnat ja protokollat
kudosryhmä (ihmisen maksanäytteet) on ostettu yhdysvaltalaiselta Biomax, Inc. Rockville, MD). Kaikki kudokset kerätään korkeimpien eettisten standardien mukaisesti ja luovuttajalle ilmoitetaan asiasta täysin ja heidän suostumuksellaan. US Biomax Inc. seuraa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa ja luovuttajien yksityisyyden suojaa. Kaikki ihmiskudokset on kerätty HIPPAN hyväksymien protokollien mukaisesti. Kaikki näytteet on testattu HIV-ja hepatiitti B-negatiivisiksi ja hyväksytty kaupalliseen tuotekehitykseen.
rahoitusta
tätä työtä tukivat Georgian valtionyliopiston Kemian laitos ja Center for Diagnostics and Therapeutics sekä National Institutes of Health of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases-apurahalla K01-dk-097192 (to H. L.).
eturistiriidat
kirjoittajat ilmoittavat, ettei eturistiriitoja ole.
