Signaalinsiirto ja Ig-α/β (CD79a/CD79b) Heterodimeeri

BCR-kompleksin heterodimeerinen signaalinsiirtokomponentti, joka liittyy mIg: hen, on nimetty CD79: ksi. Se koostuu Iga – (CD79a) ja Igß – (CD79b) heterodimeeristä. CD79 vastaa mIg: n kuljettamisesta solun pinnalle ja BCR-signaalien siirtämisestä soluun.43,44

CD79a/Iga koodataan CD79a / MB-1: llä (kromosomi 19q13.2) 226 aminohapon glykoproteiiniksi, jonka koko on noin 47 kDa. Tarkka molekyylipaino riippuu glykosylaation laajuudesta. CD79b/B29 (kromosomi 17q23) koodaa CD79b / Igß: ää, joka on 229-aminohappoinen glykoproteiini noin 37 kDa. CD79a: lla ja CD79b: llä on eksoni–intronirakenne, joka on samanlainen kuin CD3 TCR-coreseptorimolekyylejä koodaavilla geeneillä. Nämä yhtäläisyydet viittaavat siihen, että sekä BCR-että TCR-coreseptorit ovat yhteisen esi-isägeenin jälkeläisiä. Iga ja Igß sisältävät molemmat yhden IgSF Ig-domeenin (Iga: lle 111 jäämää C-tyyppiä ja Igß: lle 129 jäämää V-tyyppiä). Kummassakin on myös hyvin säilynyt transmembraanidomeeni ja 61-(Iga) tai 48-(Igß) aminohapposytoplasmainen häntä, jolla on myös silmiinpistävä aminohappo evolutiivinen säilyminen.

Iga ja Igß ilmaistaan varhaisimmilla sitoutuneilla B-solujen progenitoreilla ennen Igµ H-ketjun uudelleenjärjestymistä. CD79-heterodimeeriä on havaittu varhaisten B-solujen progenitorien pinnalla Igµ: n puuttuessa, joskaan kumpaakaan proteiinia ei tarvita, jotta progenitorit sitoutuisivat B-solulinjaan.45 myöhemmässä kehityksessä Iga ja Igß koekspressoituvat yhdessä kaikkien B-solujen pinnalla olevien Isotyyppien Igs: ien kanssa kypsäksi BCR-kompleksiksi.43 CD79-proteiinit ovat spesifisiä B-linjalle ja ilmenevät koko B-lymfopoieesin ajan. Tämä on johtanut niiden käyttöön merkkiaineina B-solujen kasvainten tunnistamisessa.46,47

sekä Iga: n että Igß: n signalointikapasiteetti sijaitsee immunoreseptorityrosiinipohjaisessa aktivaatiomotiivissa (ITAM), jonka konsensusjärjestys on D/IxxYxxL(x)7YxxL, jossa x on mikä tahansa aminohappo. Samanlaisia Itaameja on myös T-solun antigeenireseptorin (CD3) ja eräiden Fc-reseptoreiden kanssa assosioituvien ja niitä signaloivien molekyylien sytoplasmakodeissa (Luku 15). Molempien tyrosiinien fosforylaatiota molemmissa Iga / β-Itaameissa pidetään obligaattisena alkuvaiheena antigeenireseptorien sitoutumisessa solun tumaan.44,48

Tyrosiinifosforyloidut Itamit toimivat tehokkaina sitoutumispaikkoina Src-homologia 2: n (SH2) domeeneille, joita esiintyy suuressa määrässä sytosolisia signaalimolekyylejä. Se, antavatko Iga ja Igß laadullisesti erilaisia panoksia BCR-signalointiin vai ovatko ne toiminnallisesti tarpeettomia, jää epäselväksi, koska molempien näkemysten tueksi on olemassa todisteita. Lisäksi se, että sytoplasmamaisten alueiden ei-ITAM-osuudessa on paljon evolutionaarista säilymistä, viittaa siihen, että näiden molekyylien sytoplasmahäntien signalointiroolit ovat vielä vielä määrittelemättömät, ja että signalointiroolit ovat Itamien kautta tapahtuvan positiivisen signaloinnin lisäksi suuremmat.

Iga ja Igß liittyvät kovalenttisesti disulfidisillan kautta kysteiinijäämiin, joita on molempien molekyylien igsf-solunulkoisissa domeeneissa. Iga / β-heterodimeerin liittyminen kalvoon sitoutuneeseen Ig: hen tapahtuu näiden proteiinien transmembraanisissa domeeneissa tapahtuvan vuorovaikutuksen kautta.43 ytimen BCR-kompleksi koostuu yhdestä Ig-molekyylistä, joka liittyy yhteen Iga / β-heterodimeeriin (H2L2/Iga / Igß) (Fig. 4.11).49

nykyinen malli BCR: stä peräisin olevien signaalien käynnistämiseksi (KS.Kuva. 4.11) ehdottaa, että antigeenit aiheuttavat BCR-kompleksien ryhmittelyä ja lisäävät niiden paikallista tiheyttä. Tiheyden kasvu johtaa fosfaattiryhmien siirtymiseen Iga / β ITAM-motiivien tyrosiinijäämiin.44,48

Src-perheen tyrosiinikinaasien, joista LYN, FYN ja BLK ovat useimmiten osallisina, uskotaan olevan vastuussa Itamin fosforylaatiosta Iga/β: n yhdistyessä. Niiden on osoitettu olevan fyysisesti yhteydessä heterodimeeriin. On esitetty, että vain murto-osa Src-perheen tyrosiinikinaaseista liittyy Iga/β-heterodimeeriin ja aggregaation yhteydessä transfosforylaattijaksoisiin heterodimeereihin. Tarkka mekanismi, jolla Iga / β läpäisee ensimmäisen tyrosiinifosforylaation antigeenin sitoutumisen jälkeen, on kuitenkin edelleen epävarma. Riippumatta mekanismista, fosforyloidut Itamit toimivat myöhemmin korkean affiniteetin telakointipaikkoina sytosolisille efektorimolekyyleille, joilla on SH2-verkkotunnuksia. SYK-tyrosiinikinaasin rekrytointi tandem-SH2-domeeniensa kautta kaksinkertaisesti fosforyloituneisiin IG-α / β-Itameihin on seuraava askel BCR-välitteisen signaalin levittämisessä. SYK: n liittyminen BCR: ään johtaa sen myöhempään tyrosiinifosforylaatioon joko Src-perheen tai muiden Syk: n tyrosiinikinaasien vaikutuksesta, mikä lisää kinaasiaktiivisuutta entisestään. Yhdessä Syk-ja Src-perheen proteiinityrosiinikinaasien yhteistoiminta aktivoi erilaisia solunsisäisiä signalointireittejä, jotka voivat johtaa solun proliferaatioon, erilaistumiseen tai kuolemaan.50