Abstrakti

CD147 on laajalti ilmentyvä integraalinen plasmakalvon glykoproteiini, ja sillä on ollut erilaisia fysiologisia ja patologisia toimintoja yhdessä eri kumppaneiden kanssa, mukaan lukien syklofiliinit, kaveolin-1, monokarboksylaattikuljettajat ja integriinit. Tuoreet tiedot osoittavat, että sekä CYPA että CD147 edistävät merkittävästi munuaistulehdusta, akuuttia munuaisvauriota, munuaisfibroosia ja munuaissolusyöpää. Tässä tarkastelemme cyclophilin A: n ja CD147: n tämänhetkistä käsitystä ilmentymisestä ja toiminnoista munuaissairauksissa ja mahdollisista vaikutuksista munuaissairauksien hoitoon.

1. Johdanto

CD147 on immunoglobuliini (IG) – superperheeseen kuuluva ubikitoottisesti jakautunut integraalinen transmembraaniglykoproteiini . Ja se on osallistunut useisiin fysiologisiin ja patologisiin vaikutuksiin vuorovaikutuksessa erilaisten sitovien kumppaneiden, kuten syklofiliinien (CyPs), caveolin-1: n, monokarboksylaattikuljettajien, integriinien ja E-selektiinin kanssa . Tähän mennessä monet tutkimukset ovat osoittaneet, että CD147 on osallistunut säätelyyn lymfosyyttien reagointikykyä, karsinooma etäpesäke, monokarboksylaatti transporter (MCT) induktio, tulehduksellinen reagoiva, ja spermatogeneesi . Näistä kumppaneista syklofiliinit, erityisesti syklofiliini a (CyPA), saatetaan tutkia useimmin viime vuosina. Cypa on immunofiliiniperheeseen kuuluva kaikkialle levinnyt proteiini, jolla on peptidyyliprolyyli-cis-trans-isomeraasiaktiivisuus . Nykyinen tutkimus on antanut vakuuttavia todisteita cypa: n keskeisen tehtävän tunnistamiseksi useissa ihmisten sairauksissa, kuten virusinfektioissa, sydän-ja verisuonitaudeissa, syövässä, nivelreumassa, sepsiksessä ja astmassa . CD147: n ilmentymistä munuaistiehyeissä raportoitiin ensimmäisen kerran kanoilla ja kaneilla. Vuonna 2009 Shimada et al. aluksi havaittiin, että CD147: ää esiintyi diffusoivasti proksimaalisissa ja distaalisissa tubulusepiteelisoluissa useimmilla potilailla ja terveillä aikuisilla, mutta sitä ei havaittu glomeruluksissa . Nykyään kasvava tutkimusryhmä ehdotti CyPA: n ja CD147: n osallistumista munuaissairauksien patologioiden keskeisiin prosesseihin. Tämän asiakirjan tavoitteena on tarkastella CyPA: n ja CD147: n tämänhetkistä tietoa mahdollisista rooleista munuaissairauksissa, jotta voidaan tarjota uusia terapeuttisia strategioita.

2. Cypan ilmentyminen ja toiminta

Cypit ovat ubikitatiivisesti jakautuneiden proteiinien ryhmä, jotka ovat evolutionaarisesti hyvin säilyneitä ja joita esiintyy kaikissa eliöiden soluissa sekä prokaryooteissa että eukaryooteissa . Ihmisen Sypsiin kuuluu 16 sukua, jotka ovat rakenteellisesti erilaisia ja sijaitsevat sekä solunsisäisesti että solunsisäisesti . Näistä perheenjäsenistä CyPA, joka on pääasiassa solunsisäinen proteiini ja CYP: n perustajamäärä, ilmenee runsaasti kaikissa nisäkkäiden solutyypeissä. Cypa puhdistettiin ensimmäisen kerran naudan tymosyyteistä vuonna 1984 ja vahvistettiin immunosuppressiivisen siklosporiini A: n (CsA) ensisijaiseksi solunsisäiseksi reseptoriksi . Näistä tunnetuista ihmisen Cypeistä cypa on kodinhoitoproteiinina runsain sytosolinen jäsen, jonka osuus on ~0,1-0.6% Koko solunsisäisestä proteomista . CyPA-geeni on lokalisoitu alueelle 7p11 .2-p13. Ihmisen Cypan rakenteessa on kahdeksan rihmaa antiparallel-β-arkkia litistetyssä β-tynnyrissä, jossa on kaksi heliceä ylä-ja alapäässä . Vaikka CyPA sijaitsee pääasiassa solunsisäisesti, se voi erittyä solunulkoiseen ympäristöön eri solutyypeissä tulehdusärsykkeiden, kuten infektion, hypoksian ja oksidatiivisen stressin vuoksi . Cypan vapautumisen konkreettinen mekanismi näissä soluissa saattaa oletettavasti liittyä Cypan asetylaatioon . Lisäksi asetyloidulla Cypalla näyttää olevan merkittävämpi tulehduksellinen rooli kuin muuntamattomalla cypalla verisuonten sileissä lihassoluissa . Cypan erittämä muoto, joka tunnetaan autokriini / parakriinitekijänä , saattaa välittää solujenvälistä signaalia , ja sen on todettu olevan voimakas solunsalpaaja monosyyteille , neutrofiileille, eosinofiileille ja T-soluille in vitro. Tällä hetkellä jotkut tutkimukset vahvistivat CD147: n solunulkoisen Cypan pintareseptoriksi . Cypan kemotaktinen vaikutus välittyy osittain sitoutumalla CD147-reseptoriin . Lisäksi, kuten muutkin syklofiliinit, Cypalla on peptidyyli-prolyyli-cis-trans-isomeraasin aktiivisuus, joka katalysoi peptidisidosten isomeroitumista Trans-muodosta CIS-yhteen proliinijäämissä proteiinin taittumisen nopeuttamiseksi ja voi olla ratkaisevassa roolissa monissa biologisissa olosuhteissa, mukaan lukien proteiinin taitto, kauppa, kokoonpano, T-solujen aktivointi ja solujen signalointi . CyPA liittyy monipuoliseen proteiinijoukkoon, joka tunnetaan molekulaarisina esiliinoina sen solujen lokalisoinnin, entsymaattisten ominaisuuksien ja proteiinin laskostumisen vuoksi . Liukoisen solunulkoisen Cypan pitoisuuksien suureneminen voidaan havaita potilailla , joilla on tulehdusreaktio , kuten sepsispotilaiden seerumissa, astmapotilaiden nenänesteissä ja sepelvaltimotautipotilaiden plasmassa . Eräät mutanttiproteiineilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että CyPA voi indusoida leukosyyttien ja signaloinnin kemotaksista kahta eri reittiä: Ppiaasiaktiivisuutta ja solunulkoista sitoutumista CD147: ään . Jotkut NMR: llä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että cypa katalysoi tehokkaasti solujen signalointisovittajaproteiinin Crk: n, HIV-1 kapsidiproteiinin ja interleukiini-2-tyrosiinikinaasin prolyylitrans-isomeroitumista ja siten moduloi niiden toimintoja . Cypan yksityiskohtaista toimintaa eri solutyypeissä on tutkittava tarkemmin. Lisäksi CyPA: n on raportoitu liittyvän munuaisten epiteelin erilaistumiseen hensiinin polymeroitumisreitin kautta. Hensiini, joka on moniulotteinen, monikäyttöinen 230-kDa: n solunulkoinen matriisiproteiini, on ihmisen dmbt1-geenin kaniiniortologiaja osallistuu epiteelin erilaistumisen, synnynnäisen immuniteettipuolustuksen ja tuumorigeneesin modulointiin . Hensiinin ilmentyminen useimmissa epiteelikudoksissa havaitaan erilaisissa vuorotellen saumatuissa muodoissa. Peng ym. havaittiin, että siklosporiini A, CyPA: n estäjä, moduloi hensiinin solunulkoista matriisikokoonpanoa ja munuaisten epiteelisolujen erilaistumista estämällä CyPA: n Ppiaasiaktiivisuutta, ja näin osoitettiin ensimmäistä kertaa CyPA: n välitteisen Ppiaasiaktiivisuuden suora vaikutus munuaisten epiteelin erilaistumiseen. Tulokset viittaavat siihen, että Cypan Ppiaasiaktiivisuus voisi säädellä munuaisten epiteelin erilaistumista hensiinipolymeroinnilla.

cypan raportoitiin olevan monosyyteissä ratkaiseva tulehdusreittiä edistävä signalointireitti . Wei ym. havainnollisti, että CyPA-stimulaatio aktivoi Akt-ja NF-kB-signalointireitit ja siten lisäsi antiapoptoottisen proteiinin BCL-2-ilmentymistä endoteelisoluissa . He havaitsivat myös, että cypa-hoito aktivoi NF-kB: n ERK1/2-reitin kautta ihmisen monosyyttisolulinjassa THP-1 . Useat tutkimukset osoittivat, että erittyvä CyPA voi sitoutua solun pintareseptoriin CD147 ja aktivoida sen, minkä jälkeen se lisää ERK-ja Akt-signalointia . Siksi tähän mennessä tärkeimmät cypa/CD147: ään liittyvät signalointireitit ovat Akt, ERK1/2, MAPK ja NF-kB.

3. Cd147

CD147 on voimakkaasti glykosyloitu transmembraaniproteiini, joka kuuluu immunoglobuliini-superperheeseen ja jota koodaa ihmisessä 19p13.3: een lokalisoitu geeni . Ihmisen CD147-geenilokuksessa on 10 eksonia . Neljä splice-muunnosta, cd147-1, CD147-2, CD147-3 ja CD147-4, transkriboidaan ihmisen CD147-geenistä Entrez-Geenitietokannan tietojen perusteella. Näistä isoformeista CD147-2 on CD147: n runsaimmin ilmaistu ja laajalevikkisin muunnos, minkä vuoksi tämä muoto on nimetty CD147: ksi. CD147 jakautuu laajasti eri tasoilla erityyppisten solujen pinnalla, mukaan lukien hematopoieettiset solut, epiteelisolut, endoteelisolut, immuunisolut, sileälihassolut ja kasvainsolut . Sillä on eri nimityksiä eri lajeilla, kuten rotilla ja kanoilla (HT7-neuroteliini ja 5A11-antigeeni ) (OX-47-antigeeni ja CE9), ihmisillä ja hiirillä (gp42 ja basigin ). CD147: n on viimeksi kuvattu indusoivan useiden matriisimetalloproteinaasien (mmps) tuotantoa, mikä johtaa sen uudelleennimeämiseen EMMPRINIKSI ”solunulkoisen matriisimetalloproteinaasiinduktorin” osalta . CD147: llä osoitettiin olevan rakenne Galß1 → 4 (Fuca1 → 3) GlcNAc, jota kutsutaan Lewis X-rakenteeksi . Ihmisillä Biswas ja kollegat kuvasivat tätä proteiinia ensin kasvainsoluista johdettuna kollagenaasi-stimuloivana tekijänä, jota kutsutaan tcsf: ksi, joka on valmistettu kasvainsoluista, jotka stimuloivat kollagenaasin (matriisimetalloproteinaasi tyyppi 1, MMP-1) tuotantoa fibroblasteilla . Eri laboratorioissa on tunnistettu CD147-proteiinia , jolla on eri alkuperää ihmisen soluista ja kudoksista , ja se on nimetty solunulkoiseksi matriisimetalloproteinaasiinduktoriksi (EMMPRIN), HAb18G: ksi tai M6-antigeeniksi . Ihmisen CD147-proteiini koostuu 269 aminohaposta, jotka muodostavat solunulkoisen domeenin, joka sisältää 206 aa: ta, transmembraanidomeenin, joka sisältää 24 aa: ta, ja sytoplasmadomeenin, joka sisältää 39 aa: ta . Transmembraani domeeni sisältää leusiini vetoketju ja varautunut jäännös (glutamiinihappo). Solunulkoisessa domeenissa on kolme N-sidottua glykosylaatiokohtaa, jotka profferoivat kiinnittymiskohtia voimakkaasti haarautuneisiin sokereihin, ja näiden kohtien glykosylaatio vaihtelee eri elimissä. Tämän glykosylaation erot voivat johtaa CD147: n erilaisiin fysiologisiin rooleihin.

tietääksemme CD147 toimii eri rooleissa vuorovaikutuksessa eri ligandien kanssa. Yurchenko ym. olivat ensimmäisiä, jotka vahvistivat CD147: n solunulkoisten syklofiliinien tärkeimmäksi signaalireseptoriksi . Suuri määrä todisteita on myös tunnistanut CD147: n tärkeimmäksi solun pinnan reseptoriksi cyps-signaalien kulkeutumisessa kohdesoluihin . CD147: n sitovia kumppaneita ei vielä täysin tunneta, ja määrä todennäköisesti kasvaa tulevaisuudessa. Tällä hetkellä CD147: ää sitovia kumppaneita ovat edellä mainittujen lisäksi syklofiliinit, kaveolin-1, monokarboksylaattikuljettajat (MCT-1,3,4), integriinit , E-selektiini , S100A9 , CD98, CD44 ja itse CD147 (Kuva 1). Solunulkoisella CD147: llä on osoitettu olevan yhteisvaikutuksia kaveolin-1: n, syklofiliinien, β1-integriinin ja itse CD147: n kanssa, ja transmembraanidomeeni liittyy CD43: een, MCT: hen ja syndekaaniin . Ligandit kuten caveolin – 1 ja E-selektiini otetaan käyttöön yksinkertaisesti seuraavasti.

3.1. E-Selektiini

e-selektiini (endoteelinen selektiini), adheesiomolekyyli, on yksi selektiiniperheestä, jolla on hyvin tunnettu rooli leukosyyttien kotouttamisessa . Se ilmaistaan tyypillisesti endoteelilla vamman tai tulehdusstimulaation kohdissa. Kato ym. hiirillä, joilla oli munuaisten iskemia/ reperfuusiovaurio, CD147− / − neutrofiilien sitoutuminen e-selektiiniin oli vähäisempää. Lisäksi he havaitsivat, että kun hiirille ruiskutettiin merkittyjä neutrofiileja, CD147−/− neutrofiileja ei saatu yhtä helposti munuaisiin kuin Bsg+/+ – neutrofiileja. Nämä tulokset viittaavat siihen, että CD147 on myös e-selektiinin fysiologinen ligandi ja sillä on välttämätön vaikutus verisuonten endoteelisolujen adheesioon iskemian/reperfuusion aiheuttamissa munuaisvaurioissa. Vaikutus saattaa liittyä SIALYL Lewis X: ään CD147: n rakenteessa e-selektiinin minimaalisena tunnistusmotiivina. CD147: n lisäksi neutrofiileissa on tunnistettu kolme edustavaa e-selektiiniligandia, mukaan lukien P-selektiiniglkoproteiini ligandi-1 (PSGL-1), e-selektiini ligandi-1 ja CD44 .

3, 2. Caveolin-1

Caveolin-1 on caveolae-riippuvaisen signaloinnin keskeinen modulaattori ja plasman kalvokalvojen pääkomponentti . Caveolin-1: n on osoitettu olevan suoraan vuorovaikutuksessa CD147: n kanssa . Tang ja Hemler totesivat, että caveolin-1 voisi estää CD147: n muodostumisen vähentääkseen MMP: n tuotantoa, ja olettivat, että caveolin-1 voisi säännellä CD147: ää negatiivisesti. Toisaalta on näyttöä siitä, että caveolin-1: n yliekspressio voi johtaa cd147: n voimakkaasti glykosyloituneen muodon lisääntymiseen ja helpottaa solujen invaasiota indusoimalla MMP: n tuotantoa hiiren maksasyövän solulinjoissa .

CD147: n säätely on vaikuttanut useiden sairauksien patogeneesiin, kuten astmaan , keuhkotulehdukseen , nivelreumaan , sepelvaltimotautiin ja kasvaimiin . Kohonneita CD147-pitoisuuksia havaittiin myös lukuisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, ja niiden on todettu liittyvän kasvaimen kehittymiseen ja etenemiseen kokeellisissa ja kliinisissä olosuhteissa. CD147 aiheuttaa myös virustartunnan ja joidenkin mikro-organismien tunkeutumisen isäntäsoluihin . Lisäksi kasvava todistusaineisto viittaa siihen, että CD147 suorittaa erilaisia tehtäviä sekä kalvoon sitoutuneessa että liukoisessa muodossa . Merkinantoreitit CD147: n kautta sisältävät PI3-kinaasin, ERK1/2: n, MAPK: n ja ydintekijä kappa B: n aktivoinnin soluista riippuvaisesti .

tällä hetkellä CyPA / CD147-vuorovaikutuksen tarkkoja molekyylimekanismeja ei ole vielä selvitetty yksityiskohtaisesti. Yurchenko ym. oletettu, että CYPAN entsymaattinen aktiivisuus on tarpeen CD147-välitteiselle signaloinnille cypa: n mutanteilla, joilla ei ole Ppiaasiaktiivisuutta, tehtyjen kokeiden perusteella . Lisäksi Seizer et al. on osoitettu, että CYPAN CD147-sitoutumiskohta on päällekkäinen ppiaasin aktiivisen kohdan kanssa . He havaitsivat myös, että cypan mutantit, joilla oli säilynyt CD147: n sitoutumiskohta ja joilla ei ollut entsymaattista aktiivisuutta, tuottivat edelleen voimakkaan kemotaktisen vaikutuksen, mikä viittaa siihen, että CYPAN kemotaktinen vaikutus voisi välittyä suoraan sitoutumalla CD147: ään .

lisäksi CD147-puutoksen, CYP-puutoksen tai anti-CD147-monoklonaalisen vasta-aineen todettiin vähentävän merkittävästi infarktin kokoa 24 tunnin ja 7 vuorokauden kohdalla akuutissa sydäninfarktissa iskemian / reperfuusion jälkeen . Tulokset saattavat liittyä monosyyttien ja neutrofiilien määrän vähenemiseen. Edellisen tutkimuksen mukaisesti anti-CYPAN ja anti-CD147: n yhdistelmähoito ei myöskään luonut parempaa suojaavaa vaikutusta verrattuna yksittäisiin hoitoihin , mikä viittaa siihen, että anti-CD147 ja anti-CYPA saattavat vaikuttaa samaan syklofiliini-CD147-yhteisvaikutukseen.

4. CD147 ja Cypa Munuaissolukarsinoomassa

useat tutkimukset cd147: llä kasvainkudoksissa osoittivat, että ylisääntely liittyy kliinisesti aggressiiviseen käyttäytymiseen ja huonoon ennusteeseen monissa syöpätyypeissä . Munuaissolukarsinooma (RCC), joka on yleisin aikuisten munuaisten maligniteetti, muodostaa 2-3% kaikista aikuisten pahanlaatuisista kasvaimista . Useina vuosina CD147: n funktioita RCC: ssä on arvioitu monilla kokeellisilla menetelmillä. Vuonna 2006 Tsai et al. alun perin osoitettu, että CD147 ja MMP-9 yliekspressoituivat munuaissolukarsinoomissa immunohistokemian avulla ja cd147: n säätely kasvainsoluissa liittyi heikkoon ennusteeseen potilailla, joilla on kirkassoluinen munuaissyöpä (CRCC) . Lisäksi he havaitsivat, että CD147: n korkeammat ilmentymistasot korreloivat CRCC: n korkeampaan t-vaiheistukseen ja ydinluokitukseen. Tsai ym. osoitti, että CD147: n ja fasinin yliekspressio RCC: ssä korreloi positiivisesti pitkälle edenneisiin kliinisiin vaiheisiin ja elossaoloaikaan ja korkeammat CD147-immunologiset tulokset korreloivat myös positiivisesti FASKIININ kanssa RCC: ssä . Niinpä he spekuloivat, että anti-CD147-vasta-aine saattaisi estää tehokkaasti kasvaimen kasvua ja monilääkeresistentin RCC: n kehittymistä. He eivät kuitenkaan testanneet hypoteesia. Myöhemmin, Liang ym. raportoitu, että CD147 ja VEGF olivat yliekspressoituneita useimmilla potilailla, joilla oli pitkälle edennyt RCC, ja molemmat korreloivat merkittävästi TNM vaiheessa ja ennuste pitkälle edennyt RCC . Lisäksi ne vahvistivat, että CD147−/VEGF− ja CD147+/VEGF+ – yhdistetyt ilmaisut olivat riippumattomia edistyneen RCC: n ennusteindikaattoreita (molemmat ). Vuonna 2013 Sato ym. havaittiin in vitro ja in vivo, että SIRNAN aiheuttama CD147: n säätely vähensi VEGF: n ja bFGF: n ilmentymistä, solujen proliferaatiota ja invasiivista potentiaalia, ja CD147: n yliekspressiota havaittiin potilailla, jotka saivat sunitinibihoitoa sekä sunitinibille resistenteissä 786-O-soluissa . Edellä esitettyjen tutkimusten perusteella voisimme tehdä päätelmiä, että CD147: llä voisi olla tärkeä rooli kehittyneen RCC: n etenemisessä ja CD147 voisi olla uusi kohde RCC: n hoidossa.

CyPs-suvun jäsenistä cypan todettiin ensin yliekspressoituvan kasvaimissa, kuten haimasyövässä ja rintasyövässä . CyPA on syöpäbiologiassa vuorovaikutuksessa CD147: n kanssa, joka varmistui ensimmäisen kerran ihmisen haimasyövässä vuonna 2006 . Yurchenko ym. osoitti , että CYPA sääteli cd147: n solupinnan ilmentymistä cd147: n transmembraanidomeenin kautta, mikä helpotti haimasyöpäsolujen proliferaatiota. Cypan yliekspressio monissa syöpätyypeissä korreloi läheisesti kasvaimen kehittymisen, pahanlaatuisen transformaation, proliferaation, apoptoosin ja etäpesäkkeiden kanssa . On arveltu, että Cypalla saattaa olla keskeinen rooli RCC: n kehityksessä ja ennusteessa ja että se voisi olla Uusi terapeuttinen kohde RCC: lle. Edellä mainittu Cypaa ja CD147: n molekyylimekanismia koskeva tutkimus on kuitenkin vähemmän huolestuttava. Siksi tarvitaan lisää tutkimusta cypan toiminnan ja CD147: n ja/tai CYPAN molekyylimekanismin selvittämiseksi munuaissolusyövässä.

5. CD147: n ja Cypan osuus akuuteissa Munuaisvammoissa

akuuteissa munuaisvammoissa (AKI) on arvioitu olevan 1~2% sairaalahoidossa olevista potilaista, ja esiintyvyys on yli 40%, kun potilas otetaan teho-osastolle . Aki-ja multiorgan-vajaatoimintaa sairastavien teho-OSASTOPOTILAIDEN kuolleisuuden on raportoitu olevan yli 50% . Akin mekanismi jää epäselväksi. Vuonna 2009 Dear ja hänen kollegansa osoittivat cecal ligation and puncture (CLP) induced organ dysfunction by difference in-gel electroforesis (DIGE)-tutkimuksessa, että syklofiliinit mukaan lukien cypa lisääntyivät runsaasti CLP: n jälkeen ja sepsiksen aiheuttama munuaisten toimintahäiriö heikkeni merkittävästi sen jälkeen, kun anti-CD147-vasta-aine esti cypan reseptoria intraperitoneaalisesti. Lisäksi seerumin TNF-α -, IL-6-ja IL – 10-pitoisuudet 24 tuntia CLP: n jälkeen laskivat merkittävästi, mikä viittasi siihen, että anti-CD147-vasta-aineiden injisointi vähensi merkittävästi sytokiinin pro-ja anti-inflammatorista tuotantoa. Siksi kirjoittajat päättelivät, että anti-CD147 voisi estää Akia ja CD147 näyttäisi olevan uusi kohde sepsiksen aiheuttamalle Akille, mikä on yhdenmukainen Kato et al-käsitteen kanssa. . CD147-geenipuutteisilla hiirillä havaittiin myös vähemmän tubulusvaurioita, koska ne estivät neutrofiilien siirtymisen munuaisten iskemian/reperfuusion jälkeen, mikä on yksi AKI: n päämekanismeista .

tietojemme mukaan energiankulutus saattaa liittyä Akiin . Viime aikoina CD147-puutoksen on todettu aiheuttavan Akissa ATP-vajausta, joka johtuu iskemiasta, ja primaariviljelty BSG−/− TECs johtaa ATP-vajaukseen hypoksian kautta . Nämä tulokset viittaavat siihen, että CD147 saattaa osallistua laktaatin metaboliasykliin vuorovaikutuksessa MCT: n kanssa, mikä on yksi CD147: n tehtävistä Akissa.

useat tutkimukset ovat osoittaneet, että solunulkoinen syklofiliini edistää tulehdusta cd147-ja anti-CD147-vasta-aineet ovat anti-inflammatorisia (kuva 2) . Cypa-CD147-yhteisvaikutuksen patofysiologista merkitystä tulehdusprosessien kannalta on tutkittu useissa eläinmalleissa. Nivelreumapotilaiden synoviaalimakrofageilla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin cypa: n ja CD147: n ilmentymistä ja CD147: n stimulaatio indusoi MMP-9: n ja proinflammatoristen sytokiinien tuotantoa ja edisti solujen siirtymistä makrofageissa. Näin ollen kollageenin indusoimassa niveltulehdusmallissa CD147: n ja Cypan yhteisvaikutuksen estäminen vasta-aineilla vähensi merkitsevästi artriittioireita . Iskeemisen munuaisvaurion osalta CD147 saattaa kuitenkin olla kaksiteräinen miekka sairauksien prosessissa, koska häiriintynyt CD147 saattaa johtaa kudostuhoon kohottamalla MMP: n tuotantoa ja indusoimalla leukosyyttien infiltraatiota iskeemisessä kudoksessa . Äskettäin CD147: llä havaittiin olevan interaktioita e-selektiinin kanssa munuaistulehduksen edistämiseksi munuaisten iskemian/reperfuusiovaurion yhteydessä lisäämällä neutrofiilien infiltraatiota tubulointerstitiumiin , millä saattaa olla ratkaiseva merkitys postiskeemisen munuaisten vajaatoiminnan patogeneesissä vapauttamalla sytotoksisia proteaaseja ja hapesta johdettuja radikaaleja. Cypa-ilmaisussa ei kuitenkaan ollut eroja Wild− tyypin ja BSG−/ – hiirten välillä, joilla oli iskeeminen AKI, mikä viittaa siihen, että cd147: n ja CYPAN yhteisvaikutus ei välttämättä liity iskeemisen Akin kehittymiseen . Tarvitaan lisätutkimuksia tämän yhteisvaikutuksen ymmärtämiseksi.

viime aikoina Zhu et al. oletetaan tutkimalla cd147: ää hepatosellulaarisessa karsinoomassa , että CD147: n ekspressio saattaa herättää tulehdussytokiinien ja T-solujen vasteen immuuniympäristön parantamiseksi maksasolusyövän etenemisen hidastamiseksi, samalla tavalla kuin CD147: n mahdolliset roolit sepsiksessä. Tällä hetkellä tiimimme tutkii cd147/Cypan mahdollisia rooleja ja mekanismeja sepsiksessä ja sepsiksen aiheuttamassa Akissa. Tulevaisuuden tutkimuksissa nämä löydökset toivottavasti yhdistetään sepsiksen ja sepsiksen aiheuttaman Akin diagnosointiin ja/tai hoitoon.

6. CD147 ja Cypa: n käyttö nefriitissä

Lupus nefriitti (Ln) johtaa yleensä suurempaan kuolleisuuteen ja huonoon elämänlaatuun. Monien biomarkkerien, kuten neutrofiiligelatinaasiin liittyvän lipokaliinin (ngal) ja monosyyttikemoattractant protein-1: n (MCP-1), diagnostinen tarkkuus on edelleen epätyydyttävä . CD147: n oletettiin olevan monimutkainen LN: n patogeneesissä T-lymfosyyttien polarisaation kautta. Äskettäin tehtiin tutkimus, jossa havaittiin, että CD147: ää esiintyi silmiinpistävästi loukkaantuneissa glomeruluksissa ja infiltroituneissa tulehdussoluissa, joissa ei ollut loukkaantuneita tubuluksia, ja sekä plasman että virtsan CD147-pitoisuudet LN-potilailla olivat kaksinkertaiset patologisten verrokkien ja terveiden verrokkien pitoisuuksiin verrattuna . Plasman CD147-pitoisuuksien on myös raportoitu korreloivan voimakkaasti virtsan CD147-pitoisuuksien ja seerumin Cr-arvojen kanssa, kun taas virtsan CD147-pitoisuudet olivat huomattavasti koholla kuin plasman. Plasman CD147-pitoisuus näytti olevan merkitsevästi yli-ilmentynyt LN: ssä, johon liittyi vaikea tulehdus, ja korreloi positiivisesti munuaissairauden aktiivisuuden kanssa, mikä viittaa siihen, että plasman CD147-pitoisuudet saattoivat heijastaa LN: n tautiaktiivisuutta. Lisäksi plasman CD147: n ja komponentin C3: n yhdistelmällä saatiin luotettava AUC-taso (AUC, 0, 92) patologisen LN-aktiivisuuden arvioimiseksi ja tarkan diagnoosin tuottamiseksi ihanteellisen LN-hoidon ohjaamiseksi. CyPA taas osallistuu tulehdusreaktioon, joten se saattaa liittyä LN: ään.

7. CD147 ja Cypa munuaisfibroosissa

Munuaisfibroosi on tärkeä kroonisen progressiivisen munuaisten vajaatoiminnan determinantti ja ennustava ennustaja, jota esiintyy noin 8-10%: lla kehittyneiden maiden yksilöistä . Tarkat solumekanismit, jotka edistävät tubulointerstitiaalista fibroosia akuutin munuaisvaurion jälkeen, ovat edelleen heikosti eliminoituneet . Tällä hetkellä katsotaan, että solunulkoisen matriisin (ECM) liiallinen kertyminen johtaa fibroosin tilaan . ECM-synteesiä ja hajoamista moduloidaan monimutkaisesti TGF-β: lla, MMPs: llä ja muilla.

laajassa tutkimusjoukossa on osoitettu, että makrofagien tunkeutuminen vahingoittuneeseen interstitiumiin voi lisätä fibroblastien proliferaatioon ja aktivaatioon liittyvää sytokiinien tuotetta. Kuten aiemmin mainittiin, CD147 ilmaistaan makrofageilla ja se toimii E-selektiinin ligandina. Hiiret, joilla on kolminkertainen tyrmäys E -, P-ja L-selektiinillä, osoittavat makrofagien rekrytoinnin vähentyneen merkittävästi yksipuolisen virtsajohdin-tukosleikkauksen jälkeen . Tiedot viittaavat siihen, että CD147: n ilmentyminen makrofageilla saattaa vaikuttaa ratkaisevasti makrofagien tunkeutumiseen interstitiumiin selektiineihin sitoutumisen kautta. Lisäksi kokeellisessa tutkimuksessa havaittiin tubulusepiteelisoluilla (tecs), että fibroblastien cd147 osallistuu hyaluronaanin induktioon, joka liittyy fibroblastien erilaistumiseen vasteena TGF-β: lle .

on hyvin tunnettua, että CD147 indusoi MMP: n tuotantoa ja TGF-β1 lisää cd147: n ilmentymistä fibroblasteissa, mikä indusoi fibroblastista myofibroblastiin erilaistumista ja lisää solujen supistumiskykyä kudosmuutoksessa . Siksi ehdotettiin, että CD147: llä voisi olla keskeinen rooli munuaisfibroosissa. Hiiren maksafibroosi-mallilla tehty tutkimus raportoi, että cd147: n ekspressiotaso lisääntyi fibrogeneesin kehittymisen myötä ja väheni maksafibroosin spontaanin paranemisen aikana . Tutkijat havaitsivat, että CD147-vasta-aine estäisi maksan stellaattisolujen aktivaatiota ja estäisi maksafibroosia . Tuore tutkimus osoitti , että BSG−/-hiirillä, jotka käyttivät yksipuolista virtsajohtimen tukkeumamallia, oli paljon vähemmän fibroosia kuin Bsg+/+-hiirillä 14 päivän kuluttua leikkauksesta, ja MMP− 2− ja MMP-9-toiminnot tukahdutettiin BSG – / – hiirillä. Lisäksi TGF-β-vaste oli alhaisempi primaarisissa BSG−/ – tubulusepiteelisoluissa. Edellä kuvatut tulokset osoittivat, että CD147 edistää munuaisfibroosin muodostumista, ja viittasivat siihen, että CD147: llä olisi useita vaikutuksia munuaisfibroosin edistämiseen, kuten hyaluronaanin tuotantoon, MMP: n säätelyyn ja makrofagi-infiltraatioon, ja että se voisi olla Uusi ehdokas kohdegeeniksi elinten fibroosin ja terapeuttisten lääkeaineiden kohdentamisen estämiseen. Tulevaisuudessa cd147: n esto siRNA tai anti-CD147-vasta-aine voidaan suorittaa in vivo ja in vitro CD147: n munuaisfibroosiin kohdistuvien vaikutusten varmentamiseksi.

cypan ja CD147: n havaittiin olevan suurisäätöisiä potilailla, joilla oli tulehduksellinen kardiomyopatia. Cypa− / -hiirillä, joilla oli coxsackievirus B3: n aiheuttama sydänlihastulehdus, T-solujen ja makrofagien määrä väheni merkittävästi 8 päivän kohdalla verrattuna villityyppisiin hiiriin . NIM811-hoito, CyPA-inhibiittori, johti sydänlihaksen fibroosin merkittävämpään vähenemiseen 12.päivänä. Yllä oleva tutkimus osoittaa, että CyPA saattaa olla osallisena sydänlihaksen fibroosin muodostumisessa. Rottamallissa, jossa oli hiilitetrakloridin indusoima maksafibroosi, NIM811: n vahvistettiin vähentävän metalloproteinaasi-1: n ja TGF-β: n kudoksen inhibiittorin ilmentymistä . Siksi on kohtuullista olettaa, että CyPA osallistui myös munuaisfibroosin muodostumiseen.

8. Päätelmä ja Tulevaisuudensuuntaukset

edellä tarkasteltujen eri tutkimusten perusteella munuaissairauksissa on selvää, että sekä CD147: llä että Cypalla on monitoiminnallisia ominaisuuksia sekä itsenäisesti että vuorovaikutuskompleksina. Lisääntyvä todistusaineisto osoittaa CD147: n ratkaisevan roolin munuaissairauksissa, kuten munuaissyövässä ja Akissa, luultavasti säätelemällä eri solujen signaalireittejä. Siksi cypa: n ja CD147: n kohdentaminen vaikuttaa lupaavalta strategialta munuaissairauksien hoidossa. siRNA – spesifinen kohdistus CD147 on hyödyllinen työkalu cd147-geenin hiljentämiseen ja sen toiminnan estämiseen . Menetelmää ei kuitenkaan ollut käytetty edellä mainituissa tutkimuksissa. Cd147/cypa: n erityistoimintojen valaisemiseksi munuaissairauksissa tarvitaan lisää tutkimusta, jotta CD147/cypa: n taustalla olevia mekanismeja voidaan paremmin ymmärtää erilaisissa biologisissa ja patofysiologisissa olosuhteissa. Lopuksi on jännittävää nähdä, voitaisiinko näitä löydöksiä hyödyntää terapeuttisesti ja johtaa uusien lääkkeiden kehittämiseen, joilla ehkäistään tai mahdollisesti kumotaan vakiintuneita munuaissairauksia.

eturistiriidat

kirjoittajat julistavat, ettei tämän paperin julkaisemiseen liity eturistiriitoja.

kirjailijoiden osuus

Xin Qu ja Chunting Wang osallistuivat yhtä lailla tähän teokseen.

kiitokset

tätä työtä tukivat Kiinan National Natural Science Foundationin (nro 81372473) ja China Postdoctoral Science Foundationin (nro 2014m550766) Apurahat.