kuten mainittiin, CCR5-reseptori on G-proteiinikytketty reseptori (GPCR). Ennen kuin CCR5: n rooli HIV-infektiossa paljastui, monet lääkeyhtiöt olivat jo rakentaneet huomattavan kokoelman yhdisteitä, jotka kohdistuvat GPCRs: ään. Jotkin näistä yhdisteistä osoittautuisivat CCR5-antagonistien lääkekemian lähtökohdaksi, mutta ne tarvitsisivat optimointia CCR5: n selektiivisyyden ja tehon parantamiseksi sekä farmakokineettisten ominaisuuksien parantamiseksi. Merkittävä ongelma oli saatavilla olevien seulontaosumien affiniteetti hERG-ionikanavaan; hERG-ionin esto johtaa QT-ajan pitenemiseen, mikä voi lisätä riskiä saada kuolemaan johtavia kammioperäisiä rytmihäiriöitä. Lääkeyhtiöt ovat tutkineet monia CCR5-antagonisteja, mutta harva niistä on päässyt ihmisen tehotutkimuksiin; esimerkiksi AstraZeneca, Novartis, Merck ja Takeda ovat käyttäneet gprc-tähtääviä yhdistekokoelmiaan kehittääkseen voimakkaan CCR5-antagonistin, mutta yksikään niistä ei ole päässyt kliinisiin tutkimuksiin. Kolme lääkeyritystä kilpaili siitä, että ne olisivat ensimmäisinä hyväksyneet pienimolekyylisen CCR5-antagonistin: GlaxoSmithKline (GSK) aplavirokiyhdisteellä, Schering-Plough vicrivirokilla ja Pfizer maravirokilla. Kaikki yhdisteet pääsivät kliinisiin kokeisiin ihmisillä; Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt vain maravirokin. Cytodynin CCR5-antagonisti leronlimab (PRO 140) hyväksytään mahdollisesti vuoden 2020 ensimmäisellä neljänneksellä sen jälkeen, kun niiden BLA on toimitettu kokonaisuudessaan syys-lokakuussa 2019. Seuraavassa jaksossa käsitellään näiden kolmen yhdisteen kehitystä.
leronlimab (PRO 140)Edit
LERONLIMAB (aiemmin: PRO 140) on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka on suunnattu ihmisen immuunijärjestelmän T-lymfosyyteissä ja monissa syöpätyypeissä esiintyvää CCR5-reseptoria vastaan. Sitä tutkitaan mahdollisena hoitona HIV-infektion, käänteishyljintäsairauden (nct02737306) ja metastaattisen syövän (NCT03838367) hoidossa. Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto on määrännyt PRO 140: n pikahyväksyntään. Helmikuussa 2008 lääke tuli vaiheen 2 kliinisiin tutkimuksiin ja vaiheen 3 tutkimus aloitettiin vuonna 2015. Helmikuussa 2018 CytoDyn Inc raportoi, että ensisijainen päätetapahtuma on saavutettu HIV-infektiota koskevassa Pro 140-keskeisessä yhdistelmähoitotutkimuksessa.
PRO 140: tä kehittää CytoDyn Inc. Toukokuussa 2007 faasin I kliinisen lääketutkimuksen tulokset osoittivat PRO 140: lle ”voimakasta, nopeaa, pitkittynyttä, annosriippuvaista, erittäin merkittävää antiviraalista aktiivisuutta”. Eniten annostellun ryhmän osallistujat saivat 5 milligrammaa kilogrammaa kohti ja viruskuorman keskimääräinen lasku oli -1,83 log10. Keskimäärin yli -1 log10 millilitran vähennykset säilyivät kahden ja kolmen viikon ajan vain yhdestä lääkeannoksesta. Suurin yksittäinen HIV-RNA-lasku oli-2, 5 log10 sekä 2 että 5 mg/kg annoksia saaneilla potilailla.
PRO 140 on laboratorion valmistama vasta-aine, joka toimii sisäänpääsyn estäjänä. PRO 140 sitoutuu CD4-solujen CCR5-reseptoriin ja häiritsee HI-viruksen pääsyä soluun. PRO 140, pa14-vasta-aineen humanisoitu muoto, on kemokiinireseptori CCR5 monoklonaalinen vasta-aine ja voi estää CCR5-hakuista HIV-1: tä pitoisuuksina, jotka eivät estä CCR5: n luonnollista aktiivisuutta in vitro. HIV-1-merkintä välittyy HIV-1-kuoren glykoproteiinien gp120 ja gp41 välityksellä. Gp120 sitoo CD4: n ja ccr5co-reseptorimolekyylin, ja tämä laukaisee gp41-välitteisen viruksen ja solukalvojen fuusion. CCR5: tä tarvitaan siis viruksen ja tämän terveiden solujen tartunnan saamiseen. PRO 140, anti-CCR5 monoklonaalinen vasta-aine, voi estää HIV: n pääsyn soluun ja viruksen replikaation. Se estää viruksen ja solun sitoutumisen erilliseen kohtaan CCR5-reseptorissa häiritsemättä sen luonnollista toimintaa. Muista maahantulon estäjistä poiketen PRO 140 on monoklonaalinen vasta-aine. Inhibitiomekanismi on pikemminkin kilpaileva kuin allosteerinen. Sellaisenaan se on ruiskutettava ollakseen tehokas. Elimistöön päästyään PRO 140 kuitenkin sitoutuu CCR5: een >60 vuorokautta, minkä vuoksi sitä voidaan antaa yhtä harvoin kuin joka toinen viikko. Verrattuna erittäin aktiiviseen antiretroviraaliseen hoitoon, jolla on osoitettu olevan hoitoon liittyviä toksisia vaikutuksia HIV-infektoituneille potilaille, PRO140: llä ei ole monilääkeresistenssiä eikä toksisia vaikutuksia.
helmikuussa 2018 CytoDyn Inc raportoi, että ensisijainen päätetapahtuma on saavutettu Pro 140-keskeisessä yhdistelmähoitotutkimuksessa HIV-infektiossa ja jatkuu vielä 24 viikon ajan (elokuun lopussa 2018) Pro 140-viikkoisilla ihonalaisilla injektioilla ja optimoidulla AVUSTEISELLA antotavalla. Raportti osoittaa, että yksi 350 mg: n ihon alle annettu PRO 140-injektio vähensi HIV-1 RNA-viruskuormaa enemmän kuin 0, 5 log eli 68% yhden viikon aikana lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna. Primaariset tehon päätetapahtuman tulokset esitettiin ASM Microbe 2018-tapahtumassa. Pivotaalitutkimuksessa, jossa LERONLIMABIA annettiin yhdessä tavanomaisten antiretroviruslääkkeiden kanssa HIV-infektiota aiemmin saaneilla potilailla, 81% tutkimuksen päättäneistä potilaista saavutti HIV-viruskuorman suppression < 50 cp/mL. Äskettäin hyväksytyt lääkkeet tälle väestölle vaihtelevat 43%: sta 24 viikon kuluttua 45%: iin 48 viikon kuluttua, kun viruskuorman suppressio on < 50 cp/mL. Maaliskuussa 2019 CytoDyn jätti Yhdysvaltain FDA: lle BLA: n ensimmäisen osan leronlimabille (PRO140) yhdistelmähoitona HAARTin kanssa HIV: ssä. Toukokuussa 2020 yhtiö jätti BLA: lle mahdollisen FDA: n hyväksynnän vuonna 4Q’20. CytoDyn suorittaa myös tutkivaa monoterapiatutkimusta LERONLIMABILLA (PRO140) HIV: n hoidossa. Jos se onnistuu, kerran viikossa itse annettu leronlimabi merkitsisi paradigman muutosta HIV: n hoidossa.
CytoDyn tutkii parhaillaan myös LERONLIMABIN (PRO140) käyttöä erilaisissa kiinteissä kasvaimissa. 18. helmikuuta 2019 CytoDyn ilmoitti aloittavansa 8 esikliinistä tutkimusta melanoomasyövästä, haima -, rinta -, eturauhas -, paksusuoli -, keuhko -, maksa-ja vatsasyövästä. Tämä voi johtaa 8 vaiheen 2 kliiniseen tutkimukseen leronlimabilla syöpäareenalla. 23. marraskuuta 2018 CytoDyn sai FDA: n hyväksynnän IND: n toimittamiselle ja salli aloittaa vaiheen 1b/2 kliinisen tutkimuksen metastasoituneille kolmoisnegatiivisille rintasyöpäpotilaille (mTNBC). 20.helmikuuta 2019 CytoDyn ilmoitti, että leronlimabi pystyi vähentämään yli 98% ihmisen rintasyövän etäpesäkkeiden ilmaantuvuutta hiiren ksenografttimallissa syövän hoidossa kuuden viikon ajan leronlimabilla (PRO 140). Hiiren 6 viikon tutkimuksen ajallinen vastaavuus voi ihmisillä olla jopa 6 vuotta. Toukokuussa 2019 Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto (FDA) myönsi Fast Track-nimityksen leronlimabille (PRO 140) käytettäväksi yhdessä karboplatiinin kanssa CCR5-positiivisten mtnbc-potilaiden hoidossa. Heinäkuussa 2019 CytoDyn ilmoitti ensimmäisen mtnbc-potilaan annostelusta erityiskäytössä. Samanaikaisesti P1b / 2-tutkimus aiemmin hoitamattomilla mTNBC-potilailla on aktiivinen ja ennakoi huipputulosta vuonna 2020. Jos tulokset onnistuvat, aiemmin hoitamattomien mtnbc-potilaiden tiedot voivat olla perustana mahdollisesti Yhdysvaltain FDA: n nopeutetun hyväksynnän hakemiselle.
Viimeaikaiset julkaistut tutkimukset osoittivat, että leronlimabi vähensi hiirimallissa uusien ihmisen rintasyövän etäpesäkkeiden määrää ja kokoa ja pienensi vakiintuneiden etäpesäkkeiden kokoa pidentäen siten eloonjäämistä.
toukokuussa 2019 CytoDyn aloitti myös LERONLIMABIN (PRO 140) prekliinisen tutkimuksen Nashin estämiseksi Cleveland Clinicin tohtori Daniel J. Lindnerin, MD, Ph. D. tulokset tästä tutkimuksesta odotetaan 4Q’2019.
poikkeuksellisen turvallisuus-ja tehoprofiilin vuoksi PRO 140 (leronlimab) vaikuttaa lupaavimmalta CCR5-antagonistilta, ja sillä on mahdollisuus tulla luokan parhaaksi hoidoksi HIV: n ja ehkä muiden käyttöaiheiden hoidossa.
AplavirocEdit
Aplavirokista on alkunsa spirodiketopiperatsiinijohdannaisten luokasta. Kuvassa 2 on lyijy-yhdisteen ja lopullisen yhdisteen aplavirokin molekyylirakenne. Lyijy-yhdisteellä oli hyvä teho CCR5: n estämisessä useissa R5-HIV-kannoissa ja monilääkeresistenttejä kantoja vastaan. Yhdisteen ongelmana ei ollut sen CCR5-selektiivisyys vaan oraalinen hyötyosuus. Tämä johti molekyylin jatkokehitykseen ja tuloksena oli aplavirokiksi nimetty yhdiste. Lupaavista prekliinisistä ja varhaisista kliinisistä tuloksista huolimatta aiemmin hoitamattomilla ja aiemmin hoitoa saaneilla potilailla havaittiin valitettavasti jonkin verran vakavaa maksatoksisuutta, joka johti aplavirokin käytön lopettamiseen jatkokehityksessä.
VicrivirocEdit
Schering-Plough tunnisti seulonnassa aktiivisen yhdisteen. Kuvassa 3 on lyijy-yhdisteen, väliyhdisteen ja lopullisen yhdisteen vicrivirokin molekyylirakenne. Lyijyyhdiste sisälsi piperatsiinitelineen ja oli voimakas muskariininen asetyylikoliinireseptorin (M2) antagonisti, jolla oli vaatimaton CCR5-aktiivisuus. Lyijy-yhdisteen vasemmalla puolella tehdyt muutokset ja metyyliryhmän lisääminen piperatsiiniryhmään ((S)-metyylipiperatsiini) johtivat väliyhdisteeseen, jolla oli hyvä affiniteetti CCR5-reseptoreihin, mutta hyvin vähän affiniteettia muskariiniseen aktiivisuuteen, yhdisteellä kuitenkin esiintyi affiniteettia hERG-ionikanavaan. Edelleen rekonstruktio johti lopullisen yhdisteen vikrivirokin kehittymiseen, kun Schering keksi, että väliaineessa oleva pyridyyli-N-oksidi voitaisiin korvata 4,6-dimetyylipyrimidiinikarboksamidilla. Vicrivirokilla oli erinomainen selektiivisyys MUSKARIINISIIN CCR5-reseptoreihin ja hERG-affiniteetti väheni huomattavasti. Vaiheen I kliininen vicrivirokitutkimus antoi lupaavia tuloksia, joten aiemmin hoitamattomien potilaiden hoitoa koskeva vaiheen II tutkimus aloitettiin. Vaiheen II tutkimus keskeytettiin, koska vicrivirokiryhmässä tapahtui viruksen läpimurto kontrolliryhmään verrattuna. Nämä tulokset viittasivat siihen, että vicriviroki ei ollut tehokas aiemmin hoitamattomien potilaiden hoidossa verrattuna nykyisiin hoitoihin. Toinen faasin II kliininen tutkimus tehtiin aiemmin hoidetuilla potilailla. Tulokset olivat, että vicrivirokilla oli voimakas antiviraalinen vaikutus, mutta osallistujilla raportoitiin viisi syöpätapausta, mutta tutkimusta kuitenkin jatkettiin, koska maligniteettien ja vicrivirokin syy-yhteys puuttui. Vuoden 2009 lopulla yhtiö ilmoitti vicrivirokista, että se oli osallistunut aiemmin hoitamattomien potilaiden faasin II tutkimuksiin ja faasin III tutkimuksiin aiemmin hoidetuilla potilailla.
MaravirocEdit
Pfizer turvautui suuritehoiseen seulontaan etsiessään hyviä lähtökohtia pienimolekyyliselle CCR5-antagonistille. Niiden seulonnan tuloksena saatiin yhdiste, joka esitti heikkoa affiniteettia eikä antiviraalista aktiivisuutta, mutta oli hyvä lähtökohta jatko-optimoinnille. Yhdisteet 1-9 taulukossa 1 osoittavat maravirokin kehittymisen muutamassa vaiheessa. Lähtömolekyylin kemiallinen rakenne (UK-107,543) esitetään yhdisteenä 1. Niiden ensimmäinen painopiste oli minimoida molekyylin CYP2D6-aktiivisuus ja vähentää sen lipofiilisyyttä. Imidatsopyridiini korvattiin bentsimidatsolilla ja bentshydriiliryhmä vaihdettiin bentsamidiin. Tuloksena oli yhdiste 2. Yhdisteellä oli hyvä sitoutumiskyky ja antiviraalinen vaikutus alkoi. Amidialueen tarkempi rakenne-aktiivisuussuhteen (SAR) optimointi ja enantiomeerisen mieltymyksen tunnistaminen johtivat syklobutyyliamidirakenteen syntymiseen yhdisteessä 3. Yhdisteen CYP2D6-aktiivisuuden ongelma oli kuitenkin edelleen mahdoton hyväksyä, joten heidän oli suoritettava lisää SAR-optimointia, joka määritti, että-atsabisykloamiini (tropaani) voisi korvata aminopiperidiiniosan. Tämä muutos kemiallisessa rakenteessa johti yhdisteeseen 4. Yhdisteellä 4 ei ollut CYP2D6-aktiivisuutta, mutta se säilytti erinomaisen sitoutumisaffiniteetin ja antiviraalisen vaikutuksen. Vaikka yhdisteellä 4 oli lupaavia tuloksia, se osoitti 99% inhibitiota hERG-ionikanavassa. Tätä estoa ei voitu hyväksyä, koska se voi johtaa QTc-ajan pitenemiseen. Tämän jälkeen tutkimusryhmä teki muutamia muutoksia nähdäkseen, millä molekyylin osalla oli rooli hERG-affiniteetissa. Yhdiste 5 osoittaa analogia, että he syntetisoivat joka sisälsi hapen Sillanpää tropaanirenkaan; kuitenkin, että rekonstruktio ei ollut vaikutusta hERG affiniteetti. Tämän jälkeen he keskittyivät molekyylin polaariseen pinta-alaan ja valitsivat hERG-affiniteetin. Nämä ponnistelut johtivat yhdistymiseen 6. Yhdisteellä säilyi haluttu antiviraalinen vaikutus ja se oli selektiivinen hERG-estoa vastaan, mutta ongelmana oli sen biologinen hyötyosuus. Lipofiilisyyden vähentäminen korvaamalla bentsimidatsoliryhmä substituoidulla triatsoliryhmällä antoi yhdisteelle 7. Yhdiste 7 oli osoittanut merkittävää lipofiilisyyden vähenemistä ja ylläpiti antiviraalista aktiivisuutta, mutta jälleen syklobutyyliryhmän käyttöönoton myötä yhdiste osoitti hERG-inhibitiota. Yhdisteen 7 rengaskoon muuttaminen syklobutyyliyksiköstä yhdisteen 8 syklopentyyliyksiköksi johti antiviraalisen aktiivisuuden merkittävään lisääntymiseen ja herg-affiniteetin menetykseen. Jatkokehitys johti 4,4′-difluorisykloheksyyliamidin löytämiseen, joka tunnetaan myös nimellä maraviroki. Maravirokilla säilyi erinomainen antiviraalinen vaikutus, mutta se ei osoittanut merkittävää herg-sitoutumisaffiniteettia. HERG-sitoutumisaffiniteetin puuttumisen arveltiin johtuvan sykloheksyyliryhmän suuresta koosta ja fluorisubstituenttien suuresta napaisuudesta. In August 2007 the FDA approved the first CCR5 antagonist, maraviroc, discovered and developed by Pfizer.
 |
 |
 |
| Compound 1 | Compound 2 | Compound 3 |
 |
 |
 |
| Compound 4 | Compound 5 | Compound 6 |
 |
 |
 |
| Compound 7 | Compound 8 | Compound 9 (maraviroc) |
