abstrakteja
sydänglykosideja (joihin kuuluu cardenolideiksi kutsuttu lääkeaineluokka) on käytetty vuosisatojen ajan sydämen vajaatoiminnan hoitoon. Digitalis lanatasta saatava digoksiini on yleisimmin määrätty sydänglykosidin muoto, koska se on oraalisesti aktiivinen. Useissa raporteissa on jo korostettu kardiotonisten steroidien mahdollisia rooleja arvokkaina syöpälääkkeinä, kuten esimerkiksi stenkvist rintasyöpäpotilaille (Anti-Cancer Drugs 2001). Oleandriinillä (Xenavex) rikastetun Nerium oleanterin etanoliuute on nyt tulossa vaiheen I/II kliinisiin kokeisiin. Löysimme uuden cardenolide (2″-oxovoruscharin) afrikkalainen kasvi (Van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). 2″-oksovorushariinin akuutti maksimaalinen siedetty annos (MTD) hiirillä on samanlainen kuin muilla sydänglykosideilla, kuten ouabainilla, digitoksiinilla ja oleandriinilla, havaittu akuutti MTDs eli 5-10 mg/kg ja johtaa siten heikkoihin in vivo-terapeuttisiin indekseihin. Onnistuimme lääketieteellisen kemian avulla vähentämään yli kymmenen kertaa tämän MTD-indeksin 2″ – oksovorushariinille pitäen samalla poikkeuksellisen kasvaimen vastaisen aktiivisuutensa ennallaan, mikä lisäsi kymmenen kertaa tämän uuden hemisynteettisen yhdisteen potentiaalista terapeuttista indeksiä, jonka nimesimme UNBS1450 (Van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). Tässä on esitetty in vivo-tiedot, jotka on saatu tällä yhdisteellä 11 ihmisen ksenografttimallissa (5 ihonalaista ja 6 ortotooppista) kahdeksasta histologisesta tyypistä. UNBS1450-indusoitua kasvaimen vastaista aktiivisuutta analysoitiin tuumorikasvun eston osalta subkutaanisissa ksenografttimalleissa ja kasvainta kantavien immuunipuutoshiirien elossaoloaikojen pitenemisen osalta ortotooppisissa ksenografttimalleissa. Pitkäaikaisessa UNBS1450-hoidossa käytetyt aktiiviset in vivo-annokset olivat 5-10 mg eli alle kymmenesosan MTD-arvosta. UNBS1450 oli aktiivinen i. p., i. v. and orally. UNBS1450 was more active than taxol, oxaliplatin and irinotecan in NSCLC xenografts, than mitoxantrone in prostate xenografts and than temozolomide in glioblastoma xenografts. UNBS1450 was as active as adriamycin and irinotecan in breast and melanoma xenografts respectively. UNBS1450 was either weakly or not active in head and neck and pancreas cancer xenografts. UNBS1450 significantly synergized the anti-tumor effects of irinotecan in an orthotopic colon cancer xenograft. Yleinen vaikutusmekanismi, joka voi liittyä UNBS1450-välitteisiin kasvainvastaisiin vaikutuksiin, liittyy aktiinisytoskeletonin epäjärjestäytymiseen, joka tapahtuu sitoutumalla UNBS1450: n natriumpumppuun solukalvolla, prosessi, joka tuottaa jatkuvaa kasvua solunsisäisessä kalsiumpitoisuudessa. UNBS1450: tä voidaan siis pitää anti-migratoriona (koska aktiinisytoskeletoni on välttämätön syöpäsolujen migraatiossa) ja sytostaattisena (koska aktiinisytoskeletoni on välttämätön sytokineesin aikana) lääkkeenä.
