Artikkelit, katso p 2919, 2931, 2960, 2963 ja 2967

Moderni reperfuusiohoito akuutin sydäninfarktin alkuvaiheille, mikä on oikeastaan aika ihmeellistä, jos sitä miettii, syntyi sepelvaltimotukoksen perusteellisesta ymmärtämisestä. Voisimmeko jonain päivänä palauttaa toimintakyvyn myös potilaille, jotka tulevat päivien tai jopa vuosien kuluttua sydäninfarktin jälkeen? Jos koskaan kehitämme biologisia hoitoja, jotka palauttavat sydämen toiminnan kudosten uudistumisen kautta, meidän on ymmärrettävä perusasiat. Näin ollen se, miten sydämen kardiomyosyytit täydentävät itseään, on enemmän kuin akateeminen uteliaisuus, koska tämä perustavanlaatuinen ymmärrys on todennäköisesti ratkaisevan tärkeää onnistuneiden regeneratiivisten strategioiden rakentamisessa epäonnistuneille sydämille.

tässä liikkeeseen liittyvässä numerossa 5 tutkijaryhmää käsitteli samaa biologista kysymystä, ja kaikki päätyivät samaan lopputulokseen: että sydämen solut, jotka ilmentävät Sca-1-solun pinta-antigeenia, eivät muutu kardiomyosyyteiksi missään merkityksellisessä määrin, vaan ne muuttuvat endoteelisoluiksi. Nämä kirjoitukset lisäävät kasvavaa todistusaineistoa siitä, että aikuisilla nisäkkäillä uudet kardiomyosyyttimme syntyvät jo olemassa olevista kardiomyosyyteistä ja harvoin (jos lainkaan) aikuisten sydämen kantasoluista.1 nämä uudet artikkelit eivät kuitenkaan tarjoa vain palan sydänlihasbiologian palapeliä; yhdessä artikkelit tarjoavat myös näkökulman siihen, miten tiede edistyy ajan mittaan hyödyttämään meitä kaikkia. Tämän asian selittämiseksi on syytä harkita, miten aikuisten sydämen kantasolujen käsite alkoi.

aikuisten kantasolut ovat soluja, jotka voivat uusiutua itsestään ja myös erilaistua ≥2 eri solutyypiksi. Vakiintuneita esimerkkejä aikuisten kantasoluista on esimerkiksi hematopoieettisessa järjestelmässä, suoliston epiteelissä ja karvatupessa.2 noin 15 vuotta sitten aikuisten kantasolut kiinnostivat kaikilla nisäkäsbiologian osa-alueilla, hyvästä syystä.3 alkioiden kantasolujen käyttö oli hyvin kiistanalaista eettisistä ja uskonnollisista syistä; aikuisten kantasolut näyttivätkin olevan ratkaisu ihmiskudosten uudistamiseen. Yhdysvaltain presidenttinä toiminut George Walker Bush kannatti aikuisten kantasolututkimusta, mutta vastusti alkioiden kantasolututkimusta.4 aikuisten kantasoluja voitaisiin mahdollisesti eristää olemassa olevasta kudoksesta (mahdollisesti jopa pieni biopsia tai verinäyte), laajennettu, ja sitten käytetään luomaan rajaton määrä potilaan omaa eriytetty soluja. Riippumatta siitä, mikä kudos kiinnostaa, tutkijat halusivat tunnistaa ja eristää kyseisen kudoksen oletetut endogeeniset aikuisten kantasolut.

käsite aikuisten sydämen kantasoluista oli siksi erittäin houkutteleva, koska tällaisen solun eristäminen ja hyödyntäminen voisi teoriassa tuottaa uusia autologisia soluja vahingoittuneiden sydänten ennallistamiseksi. Jokainen potilas voisi periaatteessa olla oma kardiomyosyyttinsä luovuttaja. Sydän-ja verisuonitutkijoiden haasteena oli löytää aikuisten sydämen kantasoluja; ilman solujen tunnistamiseen tarkoitettua solupinnan merkkiainetta oli kuin etsisi neulaa heinäsuovasta tietämättä, miltä neula näyttää. Niinpä lukuisat tutkijat kääntyivät luonnollisesti aikuisen hematopoieettisen järjestelmän puoleen, jossa kantasoluista oli jo tunnistettu hyvin tyypillisiä solun pintamolekyylejä, kuten c-kit ja Sca-1. (C-Kitin tarina on saanut oman elämän, eikä sitä käsitellä yksityiskohtaisesti tässä lyhyessä pääkirjoituksessa.)

Sca-1 kuuluu Ly6-proteiinin superperheeseen; ihmisen Ly6-proteiineja on ainakin 35 ja hiiren 61.5 hiiren Sca-1-solun pintaproteiinin toimintaa ei vielä tunneta, eikä hiiren Sca-1-proteiinille ole selvää ihmisvastinetta (ortologista); hiiren genomin alue, joka koodaa Sca-1: tä ja useita muita Ly6-proteiineja, puuttuu ihmisen genomista.5 Vuonna 2003 Oh ja al6 ilmoittivat eristävänsä Sca-1+ – soluja hiiren sydänlihaksesta; näitä soluja voitiin viljellä ja ohjata laboratoriossa kohti näennäisiä kardiomyosyyttejä. Lisäksi, kun SCA-1+ – solut ruiskutettiin loukkaantuneisiin hiiren sydämiin, ne näyttivät fuusioituvan kardiomyosyytteihin ja erilaistuvan kardiomyosyyteiksi. Solujen siirto ei kuitenkaan välttämättä heijasta niiden endogeenista luonnollista roolia, ja siksi Uchida et al7 tutkivat hiirtä, joka ilmaisi soluissa fluoresoivaa proteiinia, joka jossain vaiheessa ilmaisi Sca-1: tä. Käyttämällä geenimuunneltuja hiiriä merkitsemään soluja, jotka ilmentävät geeniä, voidaan seurata näitä soluja ajan myötä, kehitysbiologian tekniikka nimeltä ” lineage mapping.”Uchida et al päätteli, että Sca-1: tä ilmentävät nonkardiomyosyytit tuottavat jatkuvasti kardiomyosyyttejä koko elämän ajan suurella nopeudella.7

Sca-1+ – solujen käsitettä aikuisten sydämen kantasoluina ei ole tähän mennessä tutkittu kattavasti laajemmassa tiedeyhteisössä. Tässä Circulation-lehden numerossa 2 alkuperäistä perustutkimusartikkelia ja 3 tutkimuskirjettä käsittelevät tätä käsitettä uudella hiiren geenitekniikan teknologialla. Neidig et al8: n tutkimuksessa kuvataan lääkkeen indusoivan (tamoksifeenin, jota käytetään laajalti sukukartoituksessa) rekombinaasin kulkeutumista hiiren genomiin Sca-1-lokuksessa. Kytkemällä rekombinaasin päälle tamoksifeenin kanssa ja merkitsemällä Sca-1+-solut he totesivat, että Sca-1+ – solut muuttuivat endoteelisoluiksi, ja hyvin harvat kardiomyosyytit merkittiin. Vagnozzi et al9 käyttivät indusoitavaa rekombinaasimenetelmää ja loivat myös konstitutiivisen (aina päällä) rekombinaasin Sca-1-lokukseen; he havaitsivat, että Sca-1+ – solut tuottivat sydämen verisuonistoa koko kehityksen ajan, ikääntymisen aikana ja vamman jälkeen, mikä oli vähäpätöinen osuus kardiomyosyyttipopulaatiossa. Kolmas tutkimus, Zhang et al, 10 suunniteltu sarja geneettisesti muunneltuja hiiriä tunnistaa ja seurata SCA-1+ solut sydämessä; he havaitsivat, että Sca-1+ solut ovat vain endoteelin linjaa. Tang et al11: n neljännessä tutkimuksessa saatiin aikaan Uusi hiiri, jonka indusoituva Cre-rekombinaasi on tehty yhdessä Sca-1-proteiinin kanssa ja jossa Cre-proteiinin ja endogeenisen Sca-1-proteiinin välinen peptidisekvenssi on itsestään jakautuva; tämä strategia ei häiritse SCA-1-proteiinin endogeenista tuotantoa. Tang et al11-tutkimuksessa havaittiin, että SCA-1+-soluista ei syntynyt kardiomyosyyttejä, ja Sca-1+ – solut tuottivat pääasiassa endoteelisoluja ja fibroblasteja. Lopuksi viidennessä Soonpaa et al12-tutkimuksessa eristettiin Sca-1+ – soluja hiiristä, jotka ilmaisivat fluoresoivaa reportteriproteiinia ja toista reportteria, joka merkitsi kardiomyosyyttiytimiä; tämän ansiosta tutkijat pystyivät siirtämään Sca-1 + – soluja loukkaantuneisiin sydänsoluihin ja määrittämään, muuttuivatko solut kardiomyosyyteiksi. Soonpaa et al – tutkimuksessa ei löydetty siirretyistä Sca-1+ – soluista syntyneitä kardiomyosyyttejä.

näin ollen, käyttäen monia eri tekniikoita monissa eri laboratorioissa, nämä 5 tutkimusta osoittavat, että sydämen Sca-1+-solut harvoin muuttuvat kardiomyosyyteiksi, ja SCA-1+ – sydänsolun hallitseva kohtalo on muuttua endoteelisoluksi (Kuva). Jälkeenpäin ajatellen meidän ei pitäisi olla yllättyneitä siitä, että Sca-1+-soluista ja C-kit+ – soluista sekä 13: sta tulee pääasiassa sydämen endoteelisoluja, koska nämä merkkiaineet kuvattiin hematopoieettisissa kantasoluissa. Endoteelisoluilla ja hematopoieettisilla kantasoluilla on monia markkereita ja myös kehityshäiriöitä.

tekivätkö tutkijat, jotka alun perin ehdottivat Sca-1+ – soluja aikuisten sydämen kantasoluiksi, mitään väärää? Ehdottomasti ei. Nämä ovat tutkijoita, jotka ovat tehneet erinomaista tiedettä koko niiden erottaa uran. Näissä aiemmissa tutkimuksissa käytettiin tuolloin parhaita tekniikoita ja raportoitiin havaintoja, jotka pätevät edelleen käytetyissä lähestymistavoissa. Endogeenisten Sca-1+-solujen roolia koskeva kysymys kuitenkin puuttui, ja se odotti tässä käsiteltyjä sukujuurien kartoitusmenetelmiä. Esimerkkinä siitä, miten uudet tekniikat voivat muuttaa päätelmiä,oma laboratorioni teki vuosikymmen sitten tutkimuksia, jotka viittasivat aikuisten sydämen kantasolujen merkitykseen, 14 vain huomatakseen myöhemmin kehittyneemmällä teknologialla, että nykyiset kardiomyosyytit ovat ensisijainen lähde uudelle myokyyttisukupolvelle aikuisen nisäkkään sydämessä.15 lisäksi, vaikka tutkimukset tässä kysymys liikkeeseen tiukasti poistaa käsite, että Sca-1+ solut tuottavat merkittäviä kardiomyosyyttejä hiiressä, ne eivät poista mahdollisuutta, että sydämen Sca-1+ soluja voidaan manipuloida tuottavasti laboratoriossa. Lopuksi SCA-1+-endoteelipoolin laajentaminen voi antaa uusia tietoja angiogeneesistä, ja siksi Sca-1+ – solujen olisi jatkettava tutkimusalueena.

yhteenvetona voidaan todeta, että tämä uusien tietojen kokoelma osoittaa, että endogeeniset Sca-1+ – solut eivät ole tärkeä kardiomyosyyttien lähde aikuisilla nisäkkäillä, mikä lisää käsitystä siitä, että kardiomyosyytit itse ovat soluja, jotka tuottavat uusia kardiomyosyyttejä aikuisen sydämeen.16 onko kyse siitä, että yksi tutkijaryhmä todistaa toisen tutkijaryhmän olevan väärässä, vai johtaako uusi tekniikka tulkinnan muuttumiseen? Viimeksi mainitusta on kyse tässä, koska tämä on luonnostaan itse tieteen prosessi, joka pyrkii konsensusymmärrykseen käsitteestä iteraatioilla, jotka soveltavat parasta kulloinkin saatavilla olevaa teknologiaa. Siitä meidän olisi kiitettävä tutkijoita, jotka jatkoivat aikuisten Kantasolututkimuksia tässä Kiertokysymyksessä, ja tutkijoita, jotka aloittivat seikkailun. Pitkällä tähtäimellä tiede on enemmän joukkuelaji kuin yksilölaji.

alaviitteet