Abstrakti

Tausta: Sykliinistä riippuvainen kinaasi 7 (CDK7) on tunnustettu yhdeksi potentiaaliseksi terapeuttiseksi kohteeksi MYC-vetoisissa syövissä. Aiemmin syntetisoimme selektiivisen irreversiibelin CDK7-estäjän ja osoitimme TNBC-ja HCC-solujen proliferaation merkittävän eston C-Myc: n ja MCL-1: n alasäätelyllä. Raportoimme edelleen YPN-005 prekliinisistä tiedoista, joilla on biologinen karakterisointi.

menetelmät: YPN-005: n antiproliferatiivista aktiivisuutta mitattiin kiinteissä kasvainsolulinjoissa Myc-vahvistuksella ja hematologisissa syöpäsoluissa MCL-1OVEREKSPRESSIOLLA. YPN-005: n vaikutusmekanismin tutkimiseksi analysoitiin Western Blot-analyyseillä fosfo-RNA polymeraasi II: n, fosfo-CDK2: n ja-CDK4: n, BClXL: n, cleaved-PARP: n, C-Myc: n ja MCL-1: n ekspressiotasot. CDK7: n miehitys määritettiin biotinyloidulla pienellä molekyylianturilla TNBC: n, HCC: n, AML: n ja hPBMC: n inkuboinnin jälkeen YPN-005: llä. YPN005: n terapeuttista tehoa arvioitiin TNBC: n ja HCC: n xenograft-hiirimallissa.

tulokset: YPN-005-hoidon indusoima apoptoosi ja solusyklin pysähtyminen. YPN-005: n selektiivisyys CDK7: ssä vahvistettiin 468 kinaasipaneelin määrityksessä. YPN-005 esti merkitsevästi TNBC: n, er+ rintasyövän, HCC: n, munasarjasyövän, pienisoluisen keuhkosyövän (SCLC), haiman, eturauhasen ja erilaisten verisolujen lisääntymistä ja IC50: t määritettiin 1-20 nM: n alueella. Solujen proliferaation estoon liittyi RNA PolII-fosforylaation, C-Myc: n ja MCL-1: n ilmentymisen alasäätely. Western Blot-tutkimus osoitti, että YPN-005 esti peruuttamattomasti RNA PolII-fosforylaation. Lisäksi YPN-005 vähensi adaptiivisen immuunitarkistuspisteen PD-L1: n säätelyä C-Myc: n vähenemisellä TNBC: ssä. CDK7: n käyttöaste yli 90% havaittiin TNBC -, HCC-ja AML-soluissa, joiden YPN-005 on 100 nm. TNBC: n ja HCC: n in vivo-ksenografttimallit osoittivat, että päivittäinen oraalinen YPN-005: n antaminen 21 päivän ajan (kerran ja 10~20 mg/kg) esti tehokkaasti kasvaimen kasvua. Kaikki hiiret selvisivät, eikä niiden hematologisissa profiileissa ollut merkittäviä muutoksia.

johtopäätös: havaintomme viittaavat siihen, että YPN-005 on suun kautta saatavilla oleva voimakas ja selektiivinen CDK7-estäjä, jota voidaan käyttää Myc: n ja MCL-1: n yli-ilmentävien syöpäpotilaiden hoidossa. Nämä tiedot tukevat perusteita YPN-005: n etenemiselle kohti IND-mahdollistavia tutkimuksia.

Lainausmuoto: Jakyung Yoo, Jun Hee Lee, Mi Jung Lee, Kang Woo Lee, Ji Eun Min, Jinhwan Kim, Ki-Nam Min, Da-Hye Jeon, Dae Seong Lim, Kwang-Ok Lee. YPN-005, oraalinen CDK7-inhibiittori, osoittaa merkittävää antitumor-aktiivisuutta MYC-vahvistetuissa kiinteissä kasvaimissa ja MCL-1-yliekspressoidussa verisyövässä . Julkaisussa: Proceedings of the Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2020; 2020 huhti 27-28 ja kesä 22-24. Philadelphia (PA):AACR; Cancer Res 2020;80(16 Suppl): Abstract nr 4849.