Abstrakti

katastrofaalinen fosfolipidivasta-aineoireyhtymä (CAPS) on harvinainen, mutta mahdollisesti hengenvaarallinen tila, jolle on ominaista diffuusi verisuonitukos, mikä johtaa useiden elinten vajaatoimintaan, joka kehittyy lyhyessä ajassa positiivisten fosfolipidivasta-aineiden (aPL) läsnäollessa. CAPS on vakava muoto fosfolipidivasta oireyhtymä, kehittää noin 1% tapauksista klassinen fosfolipidivasta oireyhtymä, ilmenee mikroangiopatia, vaikuttaa pienten alusten useita elimiä. Se on akuutti alkamisvaiheessa, ja useimmissa tapauksissa kehittyy trombosytopenia ja harvemmin hemolyyttinen anemia ja disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio. Lupus-antikoagulanttia ja kardiolipiinivasta-aineita on raportoitu vallitsevina vasta-aineina, jotka liittyvät CAPS-valmisteeseen. Hoitovaihtoehtoja käytetään usein CAPS ovat antikoagulantti, steroidit, plasma vaihto, syklofosfamidi hoito, ja laskimoon immunoglobuliinihoito. Vaikka tämän tilan raportoitua esiintyvyyttä pidetään alhaisena, kuolleisuus on lähestymässä 50%: a. Korkean kuolleisuuden vuoksi lääkärien tulisi olla aiempaa tietoisempia tämän hengenvaarallisen tilan oikea-aikaisesta diagnosoinnista ja hoidosta. Tutkimukset ovat osoittaneet, että komplementin aktivaatiolla on keskeinen rooli APL-välitteisen tromboosin patogeneesissä CAPSISSA. Raportoimme 36-vuotiaasta naisesta, jonka kliiniset ja laboratoriolöydökset sopivat CAPS: iin ja jota hoidettiin onnistuneesti ekulitsumabilla, terminaalisen komplementin estäjällä.

1. Tapausesittely

Haluaisimme esitellä tapauksen 36-vuotiaasta naisesta, joka otettiin sairaalaamme sen jälkeen, kun hänet löydettiin kylpyammeesta alentuneen reagointikyvyn ja syvän heikkouden vuoksi. Potilaalla ei ollut lääketieteellisiä ongelmia, ja hän oli ollut tavanomaisessa terveydentilassaan kuukautta ennen sisäänottoa, jolloin hänelle kehittyi toistuvia päänsärkyjä ja sumea näkö. Perhekohtaisesti potilas oli muuttunut viime aikoina sulkeutuneemmaksi, eikä hän sallinut kenenkään käydä kotonaan. Ensiapuosastolla tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että potilaalla oli korkea verenpaine, verenpaine 207/148 mmHg, syke 110 lyöntiä minuutissa, ja hän vaikutti sekavalta ja kuivuneelta, ja hänellä oli useita mustelmia kehossaan. Laboratoriotutkimuksissa valkosolujen määrä oli 20,5 / nL, hemoglobiini 12,3 g / dL ja verihiutaleet 44 000/µL. Potilaan munuaistoiminta muuttui, ja seurauksena oli anionivajeen metabolinen asidoosi (epäilty nälkäketoosi) ja hengitysteiden alkaloosi. Kreatiniini otettaessa todettiin 7, 0 mg / dL. Protrombiiniaika (PT) oli 11, 6 sekuntia (vertailualue: 9, 5–12, 2 sekuntia), aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (aPTT) oli 21, 5 sekuntia (vertailualue: 20, 1–31, 2 sekuntia) ja fibrinogeeni oli 345 mg/dL. Sekoittumistutkimusta ei tuolloin tehty, koska hyytymispaneelissa ei havaittu PTT: n pitenemistä. Troponiinit olivat koholla eikä ST-segmentin muutoksia havaittu EKG-tutkimuksessa, joka oli yhteensopiva muiden kuin ST-segmentin sydäninfarktien (NSTEMI) kanssa. Silmälääkäriä konsultoitiin ja todettiin, että näön menetys ja värisokeus olivat todennäköisesti seurausta intretretinaalisesta verenvuodosta. Aivojen tietokonetomografia (TT) suoritettiin, jossa havaittiin lukuisia hypodensitioita otsalohkon ja päälaen valkoisessa aineessa. Nämä muutokset katsottiin radiologisen arvioinnin mukaan akuuteiksi.

potilas otettiin lääkärin teho-osastolle tarkempaan seurantaan ja verenpaineen seurantaan. Lisätutkimukset osoittivat laktaattidehydrogenaasiarvojen (LDH) olevan merkittävästi koholla 3 720 U/L ja retikulosytoosin olevan 4, 2%. Toistettu hemoglobiini päivä ottamisen jälkeen todettiin olevan 9.6 g / dL, jonka katsottiin olevan toissijainen laskimoon nesteytyksestä aiemmin nestehukka potilas. Perifeerisen veren preparaatti oli merkittävä 5 + skistosyyttien osalta suurta tehokenttää kohti, kun absoluuttinen verihiutaleiden määrä laski ja verihiutaleet olivat suuria, mikä viittasi voimakkaasti mikroangiopaattiseen hemolyyttiseen anemiaan. Nämä löydökset liittyivät tromboottiseen trombosytopeeniseen purppuraan, mikä johti plasmafereesin aloittamiseen. Kun plasmafereesille ei aluksi saatu vastetta tuoreella pakastetulla plasmalla, potilas vaihdettiin kryosupernatanttiin ja hänelle annettiin yhteensä 15 fereesihoitoa, jotka johtivat verihiutaleiden määrän paranemiseen. Lisäksi hematologinen tutkimus paljasti ADAMTS13: n olevan 58% (viitealue: 68% – 163%), poistaen tromboottisen trombosytopeenisen purppuran etiologiana, ja plasmafereesi lopetettiin. Lupus antikoagulantti (La), joka otettiin ennen plasmafereesin aloittamista, todettiin positiiviseksi (18, 6 sekuntia, positiivinen testi: ≥8 sekuntia delta). Potilaalta mitattiin negatiivinen kardiolipiinivasta-aine ja beeta-glykoproteiini (<9 SGU). Tutkimukset autoimmuunisairauden hoidossa olivat tuloksettomia, ja ne osoittivat negatiivisen kattavan tumavasta-ainepaneelin (Ana) sekä normaalit komplementtitasot. Pahanlaatuinen hypertensio (HTN) suljettiin pois negatiivisilla metanefriineillä ja munuaisten ultraäänitutkimuksella, eikä munuaisvaltimon ahtaumasta ollut näyttöä. Toistettu LA-testi tehtiin, ja se raportoitiin negatiivisena (6,6 sek) kuukauden kuluttua ensimmäisestä positiivisesta tuloksesta. Sen uskottiin tuolloin olleen väärä negatiivinen tulos, koska fosfolipidivasta-aineet voidaan poistaa plasmafereesillä. LA toistettiin uudelleen 7 viikkoa plasmafereesin jälkeen, tässä vaiheessa tuloksena positiivinen (10 Sekuntia), joka vahvistettiin uudelleen useita päiviä myöhemmin. Aivojen magneettikuvaus (MRI) osoitti oikean parietooccipital-alueen, vasemman takaraivon napaseudun ja oikean pikkuaivopuoliskon infarktin, joka on yhdenmukainen katastrofaalisen fosfolipidivasta-aineen oireyhtymän kanssa (kuva 1). Toistuva MRI oli merkittävä petekiaalinen verenvuoto muuntaminen infarktin ja antikoagulaatio lykättiin tällä kertaa kohti neurologian suosituksia. Potilaan hemodialyysi aloitettiin jatkuvan munuaisten vajaatoiminnan vuoksi. Munuaisbiopsiassa raportoitiin sekä akuutista että kroonisesta tromboottisesta mikroangiopatiasta, johon liittyi sekä glomeruluksia että valtimoita / valtimoita, mikä suosi fosfolipidivasta-aineoireyhtymän diagnoosia (kuva 2). Patient’s clinical features were consistent with CAPS (including multiple strokes, non-ST elevation myocardial infarction, end stage renal disease, intraretinal hemorrhage, renal biopsy with multiple arterial thrombi, and positive lupus anticoagulant).

Figure 1

MRI brain on presentation.

Figure 2

Kidney biopsy showing thrombotic microangiopathy.

tällä hetkellä aloitettiin katastrofaalisen fosfolipidivasta-aineoireyhtymän standardihoito, kuten pulssiannoksiset steroidit. Tämän jälkeen potilas sai prednisonia. Valitettavasti potilas ei parantunut kliinisesti plasmafereesistä ja prednisonista huolimatta. Kreatiniini pysyi koholla, eikä näöntarkkuus parantunut. Koska syklofosfamidin käyttö akuutin munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä oli huolestuttavaa, sitä ei tuolloin annettu. Olemme tehneet kirjallisuuskatsauksen, joka oli merkittävä useissa tapausraporteissa onnistuneista tuloksista lisäämällä ekulitsumabia CAPS-standardin mukaiseen hoitoon.

potilaan ja omaisten kanssa keskusteltuaan perusteellisesti ekulitsumabin riskeistä ja hyödyistä aloitettiin hoito. Potilas immunisoitiin Neisseria meningitidis-ja Streptococcus pneumoniae-bakteereita vastaan ennen ekulitsumabihoidon aloittamista. Ekulitsumabia annettiin 900 mg laskimonsisäisesti viikoittain × 4 viikkoa, sen jälkeen 1200 mg viikolla 5, minkä jälkeen sitä jatkettiin 2 viikon välein. Tämän jälkeen potilas siirrettiin kuntoutusosastolle, jossa hänelle annettiin akuuttia tehohoitoa ja hän sai edelleen hemodialyysia kolme kertaa viikossa. Hän oli hitaasti vähentää prednisonia ja on tällä hetkellä pois steroidihoito. Antikoagulaatio korjattiin, kun kuvantaminen paljasti aivoverenvuodon tarkennuksen. Potilaalle aloitettiin ihonalainen hepariini vuotoarvioinnin yhteydessä. Hepariinia käytettäessä potilaan havaittiin kuitenkin kohonneen partiaalisen tromboplastiiniajan (PTT) taso >100 sekuntia. Potilaan PTT-arvot olivat aiemmin normaalit, mutta huolimatta useista yrityksistä aloittaa uudelleen fraktioimaton hepariini (UFH), hänen PTT pysyi supraterapeuttisena ilman verenvuotoa. PTT normalisoitui ihonalaisen hepariinin lopettamisen jälkeen. Tuolloin tehtiin toistettu LA-testi (7 viikkoa alkutestauksesta), joka johti positiiviseen testiin 10 sekunnin ajan. DRVVT suoritettiin ajankohtana, jonka tuloksena suhde oli 1.15 (normaali on pienempi tai yhtä suuri kuin 1.15). On tärkeää huomata, että potilas sai prednisonia tuolloin.

antikoagulaatio lopetettiin tämän jälkeen ja potilas jatkoi hemodialyysihoitoa ja ekulitsumabihoitoa. Potilas ja perhe kieltäytyivät uusista antikoagulaatioyrityksistä, kunnes 5 kuukautta alustavan esityksen jälkeen hänelle tehtiin onnistuneesti antikoagulaatio, kun UFH pystyi ylläpitämään terapeuttista PTT: tä. Tämän jälkeen hänelle aloitettiin coumadin-hoito, jota hän jatkaa edelleen. Aivojen magneettikuvaus toistettiin 5 kuukautta esityksen jälkeen, eikä siinä ilmennyt akuutteja muutoksia ja merkkejä kroonisista tyvitumakkeista ja laajasta enkefalomalasiasta (kuva 3).

potilaan tila on tällä hetkellä parantunut merkittävästi sen jälkeen, kun hän aloitti hoidon. Hänen näkönsä on parantunut sallien hänen nähdä valon sävyjä ja muotoja, eikä hänellä ole ollut enempää tromboottisia jaksoja kliinisessä esityksessä ja kuvantamisessa. Hän pystyy nyt väittelemään, mihin hän ei pystynyt esittelytilaisuudessa. Hänen LDH-arvonsa on normalisoitunut 177 U/L, hemoglobiini pysyy 13,5 g/dL ja verihiutaleet 514 000 / µL. Lopuksi, hänen kreatiniini on nyt parantunut huomattavasti 7.0 mg/dL esityksen 1.6 mg / dL, ja potilas on onnistuneesti otettu pois hemodialyysi. Erityistä huomiota on kiinnitettävä siihen, että potilaan oireet, näöntarkkuus ja toiminnallinen tila sekä LDH ja kreatiniini ovat parantuneet ekulitsumabihoidon aloittamisen jälkeen ennen antikoagulanttihoitoa.

2.

APS on systeeminen autoimmuunisairaus, jolle on ominaista valtimo-ja / tai laskimotukos ja toistuva sikiön menetys ja johon voi liittyä trombosytopenia . Se tunnistettiin ensin potilailla, joilla oli systeeminen lupus erythematous (SLE) ja myöhemmin todettiin yhdessä muiden autoimmuunisairauksien. Tämä ehto on myös tunnustettu oireyhtymä, joka voi kehittyä riippumaton tahansa taustalla sairaus, joka tunnetaan ensisijainen APS . CAPS, kohtalokas variantti APS, jossa esiintyvyys on 1% APS väestöstä, kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1992 ja määritellään tromboosi vähintään kolme eri elinjärjestelmien hyvin lyhyen ajan histopatologista näyttöä useita pieniä aluksen okklusions ja korkea tiitterit fosfolipidivasta-aineita (aPL) .

koska CAPS on harvinaisuus, kykymme analysoida ja tutkia sitä systemaattisesti on ollut haastava. Tämän vuoksi eurooppalainen foorumi perusti vuonna 2000 rekisterin, johon koottiin kaikki julkaistut tapausraportit ja uudet diagnosoidut tapaukset eri puolilta maailmaa. Rekisteriin voi tutustua vapaasti osoitteessa http://www.med.ub.es/MIMMUN/FORUM/CAPS.HTM. Tällä hetkellä CAPS-Rekisteri dokumentoi 280 potilaan koko kliinisen aineiston, jonka kliiniset, laboratorio-ja johtamistiedot on tallennettu. Tämän jälkeen tästä Cap-potilaiden rekisteristä tehtiin analyysi, jossa kuvailtiin kliinisiä ja laboratorioominaisuuksia, saostavia tekijöitä, hoitoja ja tuloksia . Tässä CAP-tutkimuksen analyysissä sukupuolen todettiin yleisesti olevan naisia (72%), joiden keski-ikä oli vuosia ja joista suurin osa sairasti primaarista APS: ää (40%) verrattuna SLE: hen, lupuksen kaltaiseen tautiin ja muihin autoimmuunisairauksiin. Mielenkiintoista oli myös, että CAPS oli APS: n ensimmäinen ilmentymä 46%: lla 280 potilaasta. Laukaisevat tekijät, jotka johtavat kehitystä CAPS oli yleisesti todettu olevan infektioita, leikkaus, peruuttaminen antikoagulantti, lääkitys, synnytyskomplikaatiot, neoplasia, ja lupus flare . Taulukko 1.)

CAPS: n kliininen ilmentymä riippuu siitä, mihin elimeen tromboosi vaikuttaa. Tärkeimmät elimet mukana katastrofaalisen jakson aikana olivat munuaiset (71%), seuraavat tiiviisti keuhko (64%), aivot (62%), sydän (51%) ja iho (50%) . Taulukko 1.) Potilaallamme, jolla oli munuaisten vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö, NSTEMI ja vaikea hypertensio, mikä oli yhdenmukainen kliinisten oireiden ja elinvaurioiden aiemman analyysin kanssa CAPS-potilailla. Mielenkiintoista on, että potilaamme hypertensio oli aluksi työstetty mahdollisena etiologisena lähteenä potilaamme vakavaan taudin ilmenemiseen. On kuitenkin raportoitu ja myös pantu täytäntöön CAPS: n alustavissa luokituskriteereissä, että hypertensiota esiintyy yleensä munuaisten toiminnan yhteydessä . Vuodesta 1998 lähtien tutkimuksessa, jossa oli 50 CAP-potilasta, havaittiin, että 39: llä (78%) potilaista oli munuaisten toimintaan liittyvä yleinen hypertensio, joka oli usein pahanlaatuinen . Lisäksi munuaistromboottisia tapahtumia osoitettiin useimmilla potilailla, joilla oli munuaisbiopsia, jossa oli pienen verisuonen okklusiivinen sairaus ja tromboottinen mikroangiopatia . Potilaan munuaisbiopsiassa todettiin myös tromboottinen mikroangiopatia, joka on Capsin patologinen tunnusmerkki.

CAP-potilaiden laboratoriolöydöksiä voivat olla trombosytopenia, hemolyyttinen anemia, johon usein liittyy skistosyyttejä, ja disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio (dic) . APS-diagnoosin kannalta tärkeitä autovasta-aineita ovat entsyymi-immunosorbanttimäärityksellä (ELISA) havaittu anti-B2-glykoproteiini I, kardiolipiini (aCL) tai lupus-antikoagulantti (LA). APS: n vuoden 2006 tarkistetuissa luokituskriteereissä päivitettiin >6 viikkoa kohonneiden fosfolipidivasta-ainetittereiden esiintymisen aikataulu >12 viikkoa . Potilaamme osoitti LA-vasta-aineiden läsnäolon sisäänpääsyssä ja seitsemän viikon kuluttua sairaalahoidosta huolimatta dialyysihoidosta ja plasmafereesistä, johon liittyi ohimenevä vasta-aineiden menetys. Kirjallisuuskatsaus oli paljastamaton sen suhteen, kuinka kauan voi kestää kehittää toistuvia positiivisia vasta-ainetestejä plasmafereesin jälkeen. Koska potilaamme on menettänyt vasta–aineen (LA delta 6,2-6,6 sekuntia) ohimenevästi plasmafereesin jälkeen, haluaisimme lisätä kirjallisuuden maailmaan, että voi kestää 7 viikkoa huomata toistuminen kohonneessa LA: n titterissä. Se voi myös olla syytä tutkia tätä aikajanalla edelleen, koska toistuva vasta testaus ennen 12 viikkoa voi riittää.

laboratoriotutkimuksista on tullut tärkeitä diagnostisia kriteerejä APS: n havaitsemiseksi. LA-aktiivisuus havaitaan hyytymistesteissä, jotka noudattavat kansainvälisen tromboosin ja hemostaasin yhdistyksen (ISTH) ohjeita, joita Pengo et al päivitti vuonna 2009. näitä ovat A) seulontatestissä todettu fosfolipidistä riippuvainen hyytymisaika (aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika ja Russellin kyyn myrkyn laimennusaika), B) pitkittyneen hyytymisajan korjaamatta jättäminen sekoitustutkimuksissa, c) seulontatestissä todetun pitkittyneen hyytymisajan korjaaminen lisäämällä ylimääräisiä fosfolipidejä ja D) muiden koagulopatioiden poissulkeminen . Seulontatestin kriteerit cutoff päivitetyssä ISTH-ohjeistuksessa sisältää cutoff-arvon, joka ylittää 99 .prosenttipisteen jakauman.

Lupus-antikoagulanttia testattiin laitoksessamme STACLOT LA 20-reagenssijärjestelmällä, joka on suunniteltu LA: n kvalitatiiviseen toteamiseen plasmassa heksagonaalisen faasin fosfatidyylietanoliamiinin (HPE) avulla. STACLOT-määrityksessä käytetään fosfolipidiköyhää tromboplastiinia, joka on suunniteltu LA-herkäksi. LA-testimenettely perustuu seuraavaan periaatteeseen: testiplasmaa, jonka epäillään sisältävän LA: ta, annetaan ensin inkuboitua 37°C: ssa HPE: n kanssa ja ilman sitä. Seuraavaksi APTT suoritetaan molemmissa putkissa käyttäen la-herkkää reagenssia; jos LA: ta on testiplasmassa, HPE neutraloi sen, ja tämä johtaa hyytymisajan lyhenemiseen verrattuna putken hyytymisaikaan ilman HPE: tä. Vertaamalla kahden hyytymiskerran välistä eroa voidaan todeta LA-vasta-aineiden esiintyminen testiplasmassa. Tämä testi pystyy erottamaan nämä LA-vasta-aineet antifaktorivasta-aineista, tekijän puutteista ja hepariinista, koska kaikki neljä tilaa voivat pidentää APTT-testiä.

positiiviseksi tulokseksi on määritetty Deltan raja ≥8 sekuntia. Cutoff määrityksessä on 20g / M PL kuten standardi. On raportoitu, että sekä aktivoidut partiaaliset tromboplastiiniaikaan perustuvat määritykset että laimennettu Russsellin viper venom time-määritys soveltuvat LA-positiivisuuteen ja yksi positiivinen testi riittää LA-positiivisuuteen .

CAPs-erotusdiagnoosi on haastava, sillä sepsis, tromboottinen trombosytopeeninen purppura (TTP), hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (Hus) ja disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio (DIC) ovat kaikki samanlaisia piirteitä . Näiden yksiköiden välisiä eroja voidaan kuitenkin työstää niin, että ne voidaan asianmukaisesti sulkea pois diagnoosina. Potilaat, joilla on sepsis ja CAPS jakaa oireita systeeminen tulehduksellinen vaste oireyhtymä (SIRS) ja on, että infektio on yleisin laukaiseva tekijä CAPS ne voivat samanaikaisesti. TTP jakaa samanlaisia piirteitä trombosytopenia, hemolyyttinen anemia, schistosyytit, munuaisten toimintahäiriö, ja neurologisia ominaisuuksia, mutta ne eivät yleensä ole positiivisia fosfolipidivasta-aineita . Potilaan erotusdiagnoosi sisäänpääsyssä sisälsi TTP: n; todettiin kuitenkin, että hänen ADAMTS13-aktiivisuutensa oli >5%, joten se ei ollut TTP: n ja LA: n mukainen. CAPS-diagnoosi muista mikroangiopaattisista oireyhtymistä voi olla hyvin haastavaa, koska tromboosin akuutti alkaminen johtaa useiden elinten vajaatoimintaan; siksi varhainen diagnoosi ja hoito ovat välttämättömiä potilaan selviytymisen kannalta.

CAPS-hoitosuosituksiin kuuluu antikoagulanttien (AC), kortikosteroidien (CS), laskimoon annettavien immunoglobuliinien (IVIG), plasmanvaihdon (PE) ja syklofosfamidin yhdistelmä . Korkkien hoitoon on kuitenkin ilmaantunut uusia hoitomuotoja, erityisesti silloin, kun korkit ovat tulenkestäviä. Näitä hoitomuotoja ovat rituksimabi, defibrotidi ja ekulitsumabi . Rituksimabi, kimeerinen monoklonaalinen vasta-aine B-solujen CD20-pinta-antigeenia vastaan on hyväksytty CD20+ B-solujen non-Hodgkin-lymfooman ja nivelreuman hoitoon. Rituksimabia on raportoitu myös vaikeaa, refraktääristä SLE: tä sairastavien potilaiden hoidossa . Berman ym. tarkasteli CAPS-rekisteriä ja tunnisti 20 rituksimabilla hoidettua potilasta, joissa 75% näistä potilaista toipui CAPS: sta ja 20% kuoli katastrofaalisen tapahtuman aikana. Tämän tarkastelun tulosten perusteella todettiin, että rituksimabilla voisi olla merkitystä aPL-positiivisten potilaiden ja niiden potilaiden hoidossa, joilla on tulenkestävä korkki, mutta sen tehokkuutta ei voitu eristää pelkästään rituksimabiin, koska potilaat saivat yhdistelmähoitoa AC -, CS -, PE-ja/tai IVIG-hoidon kanssa. Lisäksi potilaan otoskoko oli niin pieni, ettei siitä voitu tehdä perusteltuja johtopäätöksiä . Defibrotidi, toinen hoitovaihtoehto, on yksi-ja kaksisäikeisen fosfodiesterioligonukleotidin seos, joka on peräisin sian limakalvon DNA: sta ja jonka vaikutusmekanismi on vähentää hyytymien muodostumista prostasykliinin ja prostaglandiini E2: n säätelyllä, leukotrieeni B4: n vähentämisellä, monosyyttien superoksidianionin muodostumisen estämisellä, trombomoduliinin ilmentymisellä verisuonten endoteelisoluissa ja verihiutaleiden aktiivisuuden muutoksella . Espinosa et al. defibrotidia raportoitiin kahden CAPS-potilaan käytön yhteydessä. Ensimmäinen potilas, jolla oli aluksi trombosytopenia, proteinuria ja sormiensa pehmytkudoskuolio, oli hyvä tulos, mutta toinen potilas, jolla oli alun perin munuaisten vajaatoiminta, jota mutkisti suoliston ja ihon tromboosi, oli valitettava tulos, joka johti kuolemaan. CAPS-rekisteritutkimuksessa, johon osallistui 280 potilasta, havaittiin, että toipuminen oli yleisempää antikoagulanteilla hoidetuilla potilailla, mutta koska useimmat potilaat saivat yhdistelmähoitoa, korkein toipumisaste saavutettiin AC -, CS-yhdistelmällä PE: n ja/tai IVIG: n lisäksi. Syklofosfamidi ei tässä tutkimuksessa osoittanut suurta hyötyä, mutta tämä johtuu todennäköisesti sen käytöstä kaikkein vaikeimmissa CAPS-tapauksissa . Olemme päättäneet luopua syklofosfamidin käytöstä ottaen huomioon potilaamme akuutin munuaisten vajaatoiminnan vakavuuden ja huolen hoidon munuaistoksisuudesta.

vaikka olemme yrittäneet käyttää antikoagulanttihoitoa potilaallamme, olemme havainneet merkitsevästi pidentyneen PTT: n käytettäessä ihon alle fraktioimatonta hepariinia. Tällaisen vasteen etiologia on epäselvä, eikä kirjallisuuskatsauksessa tullut ilmi vastaavia tapauksia. Toista LA testaus tuolloin paljasti paluu positiivinen vasta delta 10 Sekuntia. Potilas sai edelleen prednisonia, mikä mahdollisesti vähensi vasta-ainetitteriä sen uusiutumisesta huolimatta.

koska potilaamme ei reagoinut standardihoitoon eikä pysty antikoagulanttitasoon, kirjallisuuskatsauksemme paljasti neljä julkaisua Caps-hoidon onnistumisesta ekulitsumabin käytön yhteydessä . Ekulitsumabi on tällä hetkellä hyväksytty Food and Drug Administration (FDA) hoitoon puuskittaista yöllinen hemoglobinuria ja on myös äskettäin hyväksytty FDA hoitoon epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä . Haluaisimme päivittää kirjallisuustietokannan toisesta EKULITSUMABILLA hoidettujen CAPS-valmisteiden tapausraportista.

katastrofaalisten APS: ien patogeneesille on ehdotettu useita mekanismeja, kuten molekyylimatkinta, infektiot, endoteelin mikrovaskulaarisuuden aktivoituminen ja pienet verisuonen okkluusiot, jotka johtavat SIRS: iin ja tulehdussytokiinien vapautumiseen, komplementtituotteisiin (C3, C5), jotka yhdessä APL-vasta-aineiden kanssa ovat johtaneet CAPS: lle tyypilliseen tromboosiin . Vaikka Capsin patogeneesin taustalla olevat mekanismit edelleen purkautuvat, monet teoriat ovat esittäneet, että komplementtijärjestelmän hallitsematon aktivaatio on merkittävä tekijä, jolla aPL-vasta-aineet aiheuttavat kudosvaurioita . Hiirimalleissa APS indusoitiin APL-IgG-vasta-aineiden passiivisella siirrolla ja havaittiin, että C3: n komplementtisalpaus C3: ssa käyttämällä C3: n eksogeenista inhibiittoria Crry-Ig: tä esti näissä hiirimalleissa sikiön menetyksen, kasvun hidastumisen ja kudosvaurion . Lisäksi toisessa hiirimalleilla tehdyssä tutkimuksessa osoitettiin, että c5a-C5aR-yhteisvaikutus oli APL-vasta-aineiden aiheuttaman kudosvaurion kriittinen efektori ja että c5ar-puutos, c5ar-antagonisti ja anti-C5-monoklonaaliset vasta-aineet estivät kudosvaurioiden välittäjiä ja efektoreita ja estivät aPL-vasta-aineiden haitallisia vaikutuksia . Toinen tutkimus osoitti myös, että C6-puutoksesta kärsivillä hiirillä trombosyytti-leukosyyttien aggregaatit ja tromboottinen tukos vähenivät huomattavasti. Eläimet, joita hoidettiin jälleen anti-C5-vasta-aineilla, estivät APL-vasta-aineiden protromboottisen vaikutuksen ja tukivat sitä, että terminaalinen komplementti on keskeinen patogeeninen implisiittinen tekijä aPL-vasta-ainevälitteisen tromboosin mekanismissa, mikä viittaa viime kädessä siihen, että anti-C5-vasta-aineista voisi olla hyötyä CAPS-potilaiden hoidossa .

koska useat tutkimukset ovat osoittaneet, että komplementin aktivaatiolla on keskeinen rooli aPL-vasta-ainevälitteisen tromboosin patogeneesissä, komplementin terminaalisen estäjän ekulitsumabin käyttöä on tähän mennessä kirjallisuudessa raportoitu uutena hoitona muutamissa fosfolipidivasta-aineoireyhtymän tapausraporteissa . Ensimmäinen tapaustutkimus, jossa raportoitiin ekulitsumabin käytöstä CAPS-kapselien hoitoon, raportoivat Lonze et al. oli potilaasta, jonka PRIMAARILAKKARAT olivat johtaneet hänen maksansa, pernansa, sydämensä ja munuaisensa infarktiin. Koska potilaan munuaistoiminta ei koskaan parantunut, hänet lähetettiin munuaisensiirtoon ja hänelle annettiin ekulitsumabia tromboottisen mikroangiopatian estohoitona CAPSISSA . Tämän jälkeen shapiran ym.raportoima tutkimus. pitkäkestoisen remission ekulitsumabihoidolla >3 vuotta nuorella CAPS-potilaalla, joka oli ollut resistentti muille tavanomaisille toimenpiteille. Kun otetaan huomioon nämä löydökset ja ekulitsumabin käytön suotuisa tulos, raportoitiin tapaussarja kolmesta potilaasta, jotka saivat ekulitsumabia munuaissiirron jälkeen ja joiden tromboottisen mikroangiopatian osoitettiin parantuneen APS: n vuoksi . Mielenkiintoista, jatko-tapaus sarja Lonze et al. who on äskettäin raportoinut ensimmäisen tapausraportin ekulitsumabin käytöstä CAPS-lääkkeenä ennen munuaisensiirtoa. Tässä tapaussarjassa oli kolme APS-potilasta, joista kahdella oli myös aikaisemmin ollut CAPS-potilaita, joita oli hoidettu systeemisellä antikoagulaatiolla ekulitsumabin kanssa. Ekulitsumabin käyttö näillä potilailla ennen munuaisensiirtoa ja sen jälkeen keskimäärin 4 kuukaudesta 4 vuoteen ulottuvalla seurannalla on tähän mennessä osoittautunut onnistuneeksi tulokseksi toimivissa munuaissiirteissä. Nämä julkaistut tapausraportit vahvistavat jälleen sitä tosiasiaa, että ekulitsumabi on lupaava lääke CAPS: n ehkäisyyn.

3.

komplementin estäjien tutkimisen tärkeys CAPS – potilaiden hoidossa ansaitsee varmasti kliinistä huomiota. Haluaisimme kertoa toisesta tapauksesta, jossa CAPS-valmistetta on onnistuttu hoitamaan ekulitsumabin avulla, mikä on toistaiseksi osoittanut lupaavaa paranemista tunnetussa kuolemaan johtaneessa sairaudessa. Ekulitsumabia käytettiin potilaallamme sairauden alkuvaiheen aikana ilman hepariinia. Lisäksi on tärkeää tunnustaa, että hepariinilla on komplementin aktivaatiota estävä mekanismi hiirimallien perusteella . Potilaan onnistunut hoito hoidon alkuvaiheessa saattoi johtua ekulitsumabin hyödyllisestä roolista ja sen vaikutuksesta komplementin aktivaatiota vastaan. Tämä tapahtui ilman suurta lisähyötyä hepariinista lääkkeen aiheuttaman alustavan haittavaikutuksen vuoksi. Kun potilaamme on jatkuvasti onnistunut toipumaan, on tärkeää korostaa komplementin estäjien roolia suoraan kohdennettuna hoitona CAPSISSA. Tässä tapauskertomuksessa korostetaan jälleen komplementin estäjien, kuten ekulitsumabin, merkitystä CAPS: n tulevalle hoidolle, hoidolle ja ehkäisylle.

eturistiriidat

kirjoittajat julistavat, ettei tämän paperin julkaisemiseen liity eturistiriitoja.