Ozcanin tiimi tunnisti celastrolin vaikutukset alun perin useita vuosia sitten yli 1000 yhdisteen seulalla. Ozcan perusti myöhemmin ERX Pharmaceuticals-yhtiön ottamaan celastrolia ja muita leptiiniherkistäjiä kliiniseen kehitykseen; yhtiö testaa nyt celastrolia vaiheen 1 kliinisissä tutkimuksissa.

uusi tutkimus osoittaa, että celastroli toimii tulehdusta edistävän signalointireitin kautta lisäämällä il1r1-reseptorin määrää. Tämä reseptori, joka vastaanottaa signaaleja sytokiini interleukiini 1, on pohjimmiltaan portinvartija celastrolin metabolisia toimia, tutkimuksessa todettiin.

”Jos tyrmäät IL1R1: n, celastrolin leptiiniä herkistävä ja lihavuutta ehkäisevä vaikutus on kokonaan poissa”, sanoo tutkimuksen johtava tutkija Ozcan.

Il1r1: stä puutteelliset Hiiret menettivät myös celastrolin muut metaboliset hyödyt, joihin kuuluu insuliiniresistenssin / tyypin 2 diabeteksen hillitseminen.

tulehdus on hyvä?

tieteellisesti löytö vaikuttaa hieman yllättävältä, mutta se on linjassa Ozcanin aiempien löytöjen kanssa. Nature Medicine-lehdessä (2011) ja Cell-lehdessä (2017) julkaistut paperit osoittavat, että tulehduksen ja lihavuuden suhde näyttää olevan monimutkaisempi kuin aiemmin on ymmärretty. Tulehdusärsykkeiden — sytokiinien tai tulehduksellisten signalointireittien aktivoinnin — oli ajateltu edistävän lihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen kehittymistä. Mutta Ozcan ja hänen kollegansa osoittivat, että tulehduksellinen signalointi on todella hyödyllistä ja välttämätöntä glukoosin homeostaasin pitämiseksi hallinnassa. Itse asiassa leptiini itsessään on tulehdusta edistävä sytokiini.

”periaatteessa uskon, että tulehdussignaalikaskadeja on virheellisesti pidetty lihavuus-ja diabetestutkimuksen syntipukkina”, Ozcan sanoo. ”Päinvastoin työmme on osoittanut, että proinflammatoristen signalointireittien toimintahäiriö vaikuttaa todennäköisesti lihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen kehittymiseen. Ongelmana on, että elimistö tulee vastustuskykyiseksi sytokiini signalointi, sen sijaan sytokiini toiminta on ongelma.”

joka tapauksessa tutkijat uskovat, että voi olla mahdollista käyttää sytokiini-signalointia ILR1: n kautta muuttaakseen aineenvaihduntaamme ja auttaakseen meitä laihtumaan.

Il1r1

ILR1 havaittiin vaiheittaisella lähestymistavalla. Tutkijat selvittivät ensin, miten celastrol muuttaa geenin ilmentymistä hypotalamuksessa, aivojen osassa, jossa leptiini tekee signalointinsa. He loivat kolme ryhmää: laihat hiiret, hiiret, jotka tehtiin lihaviksi yliruokinnalla, ja hiiret, jotka olivat lihavia, koska niillä ei ollut toimivia leptiinireseptoreita.

analysoimalla RNA: ta hypotalamuksessa kaikista kolmesta ryhmästä, Ozcan ja kollegat löysivät ryhmän geenejä, joiden ylös – tai alas-säätely voisi uskottavasti selittää celastrolin vaikutukset. Lopulta niiden etsintä rajoittui geeneihin, joita muutettiin erityisesti ylensyöneillä lihavilla hiirillä, joilla oli edelleen leptiinireseptoreita. Listan kärkeen nousi IL1R1.

IL1R1-löydös tarjoaa uusia potentiaalisia vaihtoehtoja lihavuuden hoitoon. Celastrol tuottaa rohkaisevia painonlasku tuloksia toistaiseksi alkuvaiheessa tutkimuksissa, mutta jos se lopulta epäonnistuu, voi nyt olla muita keinoja tutkia.

”tutkimme nyt, mikä mullistaa IL1R1: n”, Ozcan sanoo. ”Se voisi johtaa uusien molekyylien kehittämiseen liikalihavuuden ja siihen liittyvien sairauksien hoitoon. Tämä on uusi luku nälän säätelyn ymmärtämiselle.”

Xudong Feng, PhD, ja Dongxian Guan, PhD, jako endokrinologian ja F. M. Kirby Neurobiology Center Boston Children ’ s Hospital olivat ensimmäiset kirjoittajat. Tutkimusta rahoitti Boston Children ’ s Hospitalin Lääketieteen laitos National Institutes of Health and Fidelity Biosciences Research Initiative. Ozcan on Erx Pharmaceuticalsin tieteellinen perustaja, osakkeenomistaja ja hallituksen jäsen.