La observación de que las placas ateroscleróticas tienden a ocurrir cerca de las bifurcaciones y curvas arteriales ha llevado a la noción ampliamente aceptada de que las fuerzas hemodinámicas juegan un papel importante en el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis.1 Debido a que estas fuerzas están determinadas principalmente por la geometría de los vasos, se ha sugerido que ciertos individuos podrían tener un mayor riesgo de desarrollar aterosclerosis en virtud de su geometría vascular particular.2 Un estudio temprano mostró poca diferencia entre los diámetros y ángulos de ramificación medidos a partir de angiogramas planos de arterias carótidas normales y enfermas; 3 sin embargo, estudios posteriores de una variedad de vasos ramificados, incluida la bifurcación carotídea, han prestado apoyo calificado a esta hipótesis de riesgo geométrico.4-9

El elemento central de la noción de riesgo geométrico de aterosclerosis es la suposición de que la geometría de los vasos varía suficientemente entre la población. Un análisis reciente de angiogramas de casi 3000 pacientes en el European Carotid Surgical Trial (ECST) mostró de manera convincente que había grandes variaciones interindividuales en las proporciones de diámetro y área de la bifurcación carotídea.10 Sin embargo, a pesar de intentar minimizar los efectos secundarios de la enfermedad en la geometría excluyendo los vasos con estenosis ≥30%, los autores admitieron que los cambios ateromatosos tempranos no detectables en angiogramas convencionales podrían haber llevado a una sobreestimación de la variación anatómica. La experiencia clínica de rutina sugiere que las arterias carótidas dilatadas y tortuosas son más frecuentes en sujetos mayores que en sujetos jóvenes. Por lo tanto, hacia nuestro objetivo de dilucidar la relación entre la hemodinámica vascular y la aterosclerosis, nos propusimos probar, cuantitativamente, la hipótesis de que las bifurcaciones carotídeas de los adultos jóvenes, de hecho, exhiben menos variabilidad interindividual que las de los sujetos de mayor edad.

Métodos

El grupo joven estaba formado por 25 voluntarios aparentemente sanos (24±4 años; rango, 19 a 38 años; 14 M:11 F). Un grupo de control de 25 sujetos mayores (63±10 años; rango, 42 a 75 años; 12 M:13 F) se seleccionó de entre los pacientes asintomáticos que se estaban siguiendo en el Centro de Investigación de Prevención de Accidentes Cerebrovasculares y Aterosclerosis (Londres). Los criterios de inclusión fueron estenosis ≤30% bilateral basada en ecografía dúplex previa y sin contraindicaciones para RMN. El consejo de ética de nuestra universidad aprobó el protocolo experimental y todos los sujetos dieron su consentimiento informado.

Las características demográficas basales del grupo de mayor edad fueron las siguientes: 14 (56%) eran hipertensos, 4 (16%) tenían diabetes mellitus, 1 (4%) fumaban en la actualidad, 5 (20%) eran exfumadores, el IMC era de 27,6±2,8 kg/m2, el colesterol total era de 5,44±1,17 mmol/L, los triglicéridos eran de 1,97±1,81 mmol/L y el área de placa total11 era de 0,881±0,611 cm2. No se recogieron datos demográficos para el grupo joven.

Imagen y reconstrucción lumínica

La RMN se realizó en un escáner Signa de 1,5 T (GE Medical Systems) utilizando bobinas de matriz en fase bilaterales. Después de la localización, se tomaron imágenes de ambas bifurcaciones carotídeas simultáneamente con un protocolo de RMN de sangre negra cerrado periféricamente, que adquirió, en promedio, cortes transversales contiguos de 28×2 mm de espesor con una resolución nominal en el plano de 0,313 mm. Los parámetros de escaneo incluyeron eco de giro rápido 2D, bandas de saturación superior e inferior de 8 cm de grosor, campo de visión de 160×160 mm2, matriz de adquisición de 512×384, tiempo de repetición 2R-R, tiempo de eco de 15 ms y longitud de tren de eco de 4. El tiempo total de adquisición, incluido el escaneo de localización inicial, fue típicamente de 15 minutos por sujeto.

Los límites lumínicos para las arterias carótidas comunes, internas y externas (CCA ,A y ECA, respectivamente) izquierdas y derechas se extrajeron de cada una de las imágenes de sangre negra utilizando una técnica semiautomática.Se excluyeron 12 ramas distales del ECA debido a su pequeño tamaño. La pila de contornos resultante se convirtió automáticamente en un volumen de imagen binario, dentro del cual se infló un contorno dinámico discreto 3D13 para definir la geometría del lumen 3D. Los detalles adicionales de la imagen y la reconstrucción digital de la bifurcación carotídea se proporcionan en otra parte.14

Caracterización geométrica

Una vez reconstruida digitalmente, cada geometría de lúmenes 3D se sometió a una caracterización geométrica novedosa y totalmente automatizada. En estudios anteriores, las dimensiones y proporciones de los vasos se han medido en una variedad de lugares, definidos típicamente en términos de cierta distancia nominal de un punto de referencia identificado por el usuario, como el ápice de la bifurcación, y a menudo varían en definición de estudio en estudio. En el presente estudio, se buscó hacer mediciones basadas en criterios más rigurosos y objetivos, tanto para minimizar el sesgo del operador como para fomentar la estandarización de las definiciones geométricas para estudios futuros.

Como se ilustra en la Figura 1A, las líneas centrales se generaron primero desde el CCA a cada una de las sucursales deA y ECA. De acuerdo con su definición, cada línea central alberga los centros de esferas de radio máximo inscritos en el recipiente. (En la práctica, el diámetro de una esfera con inscripción máxima se aproxima al diámetro mínimo del recipiente. Estos tractos de la línea central y sus radios de esfera asociados se utilizaron para identificar el origen y el plano nominal de la bifurcación y para dividir el vaso en sus 3 ramas constituyentes.15 A continuación se procedió a la caracterización geométrica con respecto a este sistema de coordenadas específico del buque.

Para definir parámetros geométricos objetivos para bifurcaciones que tienen diferentes formas y tamaños, primero definimos una métrica de distancia a lo largo de las líneas centrales basada en las esferas con inscripción máxima. Como se ilustra en la Figura 1B, a partir de cada origen de la línea central (es decir, CCA0, ICA0 y ECA0) y alejándose de la bifurcación, se identificó el centro de la esfera máxima inscrita tangente al punto respectivo (es decir, CCA1, ICA1 y ECA1). La repetición de este proceso produjo una serie de puntos separados por 1 radio de esfera, proporcionando así un análogo robusto y objetivo a la práctica común de identificar ubicaciones de recipientes basados en un número integral de diámetros o radios nominales de recipientes.

Para calcular los ángulos mutuos de las ramas que salen de la bifurcación, las orientaciones de las ramas se definieron primero como los vectores que se extienden desde los orígenes de las ramas (CCA0, ICA0 y ECA0) hasta un radio de esfera de punto 1 distal (CCA1, ICA1 y ECA1, respectivamente). Como se ilustra en la Figura 1C, el ángulo de bifurcación se definió simplemente como el ángulo entre las proyecciones de los vectoresA y ECA en el plano de bifurcación. De manera similar, el ángulo de IC se definió como el ángulo entre las proyecciones de los vectores CCA y vectors en el plano de bifurcación, mientras que la planaridad de IC se definió como el ángulo entre los componentes fuera del plano de los vectores CCA y vectors (Figura 1D).

La tortuosidad del vaso se calculó como L / D-1, donde, como se ilustra para elA en la Figura 1A, L es la longitud de la línea central desde el origen hasta el final de la rama, y D es la distancia euclidiana entre estos 2 puntos. Por lo tanto, la tortuosidad puede considerarse como el aumento fraccional de la longitud del vaso tortuoso en relación con un sendero perfectamente recto. Por lo tanto, una tortuosidad de 0.0 corresponde a un buque perfectamente recto, mientras que una tortuosidad de, digamos, 0.2 identifica un buque un 20% más largo que la distancia más corta entre 2 puntos.

Para facilitar la comparación con los datos de relación de diámetro y área de Schulz y Rothwell,se identificaron 10 áreas de sección transversal y diámetro lo más lejos posible de la bifurcación. Debido a la reducida cobertura axial disponible en nuestro protocolo de RMN en particular, no siempre fue posible medirlos en lugares consistentes con ese estudio, es decir, donde las paredes de los vasos son paralelas. En su lugar, simplemente definimos distancias consistentes, en términos de nuestra métrica de distancia basada en el radio de esfera, donde se calcularon las áreas de la sección transversal. Como se ilustra en la Figura 1B, se colocaron en los puntos CCA3, ICA5 y ECA1. (Estas ubicaciones fueron elegidas para ser consistentes con las utilizadas por Goubergrits et al.16,17 en sus estudios de bifurcación carotídea. Las áreas de sección transversal se definieron por la intersección de cada superficie de ramificación con planos normales a líneas centrales en estos puntos respectivos. La relación de área de bifurcación se calculó como la suma de las áreas deA y ECA, divididas por el área de CCA. Las relaciones de diámetroA/CCA, ECA/CCA y ECA / IC se calcularon como la raíz cuadrada de las respectivas relaciones de área, lo que equivale a suponer que las secciones transversales de los vasos (normalmente no circulares) eran círculos de área equivalente.

El efecto combinado de la variabilidad de exploración a exploración y del operador sobre la precisión de las reconstrucciones lumínicas digitales se ha evaluado previamente a través de imágenes repetidas y análisis de 3 sujetos de edad avanzada a los que se les ha tomado una imagen 3 veces cada uno a intervalos semanales.18 La reproducibilidad de los parámetros geométricos se evaluó de manera similar aquí utilizando las reconstrucciones digitales de ese estudio.

Análisis estadístico

Para cada parámetro geométrico, los grupos se compararon mediante ANOVA anidada de 2 vías. Se identificaron dos factores como posibles fuentes de variación interindividual en los datos, a saber, el grupo de edad (jóvenes frente a mayores) y el género, por lo que se incluyó la interacción entre ellos. Se introdujo la anidación para tener en cuenta el hecho de que cada sujeto aportó 2 vasos a los datos. Debido a que algunas de las variables geométricas dependientes (ángulo de bifurcación, tortuosidad de CCA y tortuosidad deA) presentaron diferentes SDs entre los grupos de edad (cociente >4), se aplicó una transformación inversa para corregir sus varianzas desiguales antes del análisis. Se realizó una comparación sistemática de las variaciones de los 2 grupos de edad por medio de pruebas F, para las cuales los vasos se agruparon en el mismo grupo de edad, independientemente del sexo. En el grupo más antiguo, el efecto de los datos demográficos basales en cada parámetro geométrico se probó de manera similar utilizando ANOVA anidada. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el lenguaje y entorno de código abierto R para computación estadística (versión 1.9). Se asumió significancia a un nivel de P = 0,05 / 9 = 0,0056, reflejando el valor habitual corregido, según el procedimiento de Bonferroni, por el número de parámetros geométricos probados.

Resultados

El conjunto completo de geometrías de luz de bifurcación carotídea reconstruida para los grupos jóvenes y mayores se presenta en las Figuras 2 y 3, respectivamente. Se observa claramente que la bifurcación carotídea joven presenta una variación geométrica mucho menor en comparación con los sujetos mayores, y esto es corroborado por la estadística descriptiva de los parámetros geométricos resumidos en la Tabla 1. En particular, las pruebas F revelaron que las variaciones interindividuales en las geometrías de bifurcación carotídea joven fueron significativamente menores que las del grupo mayor. ANOVA reveló que la agrupación de edades (es decir, jóvenes versus mayores) tuvo un efecto significativo en el ángulo de bifurcación, el ángulo deA y la tortuosidad de CCA. En el grupo de mayor edad, no hubo efectos significativos de la demografía basal en los parámetros geométricos utilizando el valor conservador de P corregido por Bonferroni de 0,0056; sin embargo, hubo un efecto casi significativo del área total de la placa en la relación de diámetroA:CCA (P=0,0095) y la relación de área de bifurcación relacionada (P=0,0058).

Finalmente, como se resume en la Tabla 2, los parámetros geométricos fueron altamente reproducibles, con SDs muy por debajo de las variaciones interindividuales respectivas observadas para el grupo mayor y cerca o por debajo de las del grupo joven.

Discusión

Nuestro estudio confirma que, de hecho, existen grandes variaciones geométricas en las geometrías de bifurcación carotídea de sujetos de edad avanzada con poca o ninguna enfermedad de las arterias carótidas; sin embargo, los vasos más jóvenes muestran una variabilidad geométrica significativamente menor. Esto apoya cuantitativamente la evidencia anecdótica que indica la relativa homogeneidad de la geometría de los vasos en sujetos jóvenes versus mayores. También sugiere que los datos del estudio ECST pueden, de hecho, haber sido confundidos por los efectos secundarios de la aterosclerosis. El hallazgo reciente de una asociación entre el engrosamiento íntimo y el ángulo de origen de la ACI9 también puede haber sido confundido por los efectos de la aterosclerosis, porque nuestro estudio complementario de antropometría de bifurcación carotídea mostró que la orientación de la bifurcación carotídea en relación con el plano sagital del cuerpo (una cantidad relacionada con el ángulo de origen de la ACI) fue significativamente menos variable dentro del grupo joven versus el grupo mayor.19

Deficiencias potenciales

A pesar de que se observaron fuertes diferencias significativas entre los 2 grupos, sigue siendo que el tamaño de nuestra muestra fue casi 2 órdenes de magnitud menor que el utilizado para caracterizar la variabilidad geométrica en el estudio ECST. Sin embargo, las pruebas F no revelaron diferencias significativas entre nuestro SDs y los derivados del estudio ECST, excepto en el caso de la relación de área (P<0,0001). Las pruebas t no emparejadas revelaron que nuestras relaciones medias de diámetro y área eran significativamente más altas (P<0,0001); sin embargo, esto puede atribuirse a la cobertura axial relativamente limitada de nuestro protocolo de resonancia magnética de sangre negra. Para demostrar esto, calculamos los cocientes de diámetro y área a partir de un estudio detallado de los diámetros de bifurcación carotídea 20 y encontramos que los cocientes derivados de sitios proximales aproximadamente correspondientes a los nuestros fueron similarmente más altos que los derivados de sitios distales que coincidían más estrechamente con los definidos para el estudio ECST: 0,78 versus 0,71 (A/CCA); 0,75 versus 0,53 (ECA/CCA); 0,97 versus 0,75 (ECA/IC); y 1,17 versus 0,77 (razón de área).

Este efecto de la elección del lugar de medición también se puede ver en la comparación más amplia de nuestros datos con los del estudio ECST y las mediciones post mortem de Goubergrits et al.16,17 presentado en la Figura 4: nuestras mediciones se realizaron deliberadamente en lugares comparables a los utilizados en los últimos estudios, y se puede ver que sus proporciones de diámetro y área son comparables a las de nuestro grupo más antiguo. De manera similar, las pruebas F no revelaron diferencias significativas entre las variaciones interindividuales dentro de estos 2 grupos, mientras que las pruebas t no emparejadas revelaron diferencias significativas solo entre las medias de la relación de diámetro ECA :A (P=0,0015). Por lo tanto, concluimos que nuestros datos, a pesar de haber sido extraídos de una muestra relativamente pequeña, son representativos de una población más amplia. Por otro lado, observamos que los tamaños de muestra tan pequeños serían inadecuados para dilucidar las relaciones entre la geometría de los vasos y la demografía basal, lo que explica por qué no pudimos confirmar un efecto significativo del sexo21 y la carga de plácar9 en la geometría de los vasos en nuestro grupo de mayor edad.

Implicaciones para la Hipótesis de Riesgo geométrico

La implicación inevitable de nuestros hallazgos es que la variación interindividual en la geometría de la bifurcación carotídea aumenta con el envejecimiento y/o la enfermedad. Aunque es difícil separar estos 2 factores, observamos que los datos del estudio ECST mostraron niveles similares de variación en pacientes con estenosis <30% y pacientes sin enfermedad evidente en la angiografía. De esto deducimos que la variabilidad geométrica no necesariamente aumenta con la progresión de la enfermedad leve, ya que de lo contrario esperaríamos que estos grupos tuvieran diferentes niveles de variación interindividual. Por lo tanto, es más probable que los cambios en la geometría de la bifurcación carotídea reflejen la influencia de una enfermedad temprana y angiográficamente silenciosa o, simplemente, del proceso de envejecimiento vascular. Nuestros datos no distinguen entre estas posibilidades, aunque el efecto casi significativo del área total de la placa en las proporciones de diameter:diámetro de CCA y área de bifurcación sugiere que el primero puede ser el caso. Además, observamos que el único estudio longitudinal del riesgo geométrico de aterosclerosis concluyó que, para la arteria femoral, los cambios en la tortuosidad de los vasos precedieron al desarrollo de aterosclerosis (definido angiográficamente).22 Por lo menos, estas observaciones sugieren que la geometría de la bifurcación carotídea en la juventud no necesariamente anticipar su futuro estado.

Alternativamente, es posible que las modestas diferencias interindividuales en las geometrías de bifurcación carotídea de adultos jóvenes aún puedan dar lugar a un riesgo geométrico de aterosclerosis. Esto se debe a que, para todo el enfoque en la geometría, son las fuerzas hemodinámicas locales inducidas por la geometría las que proporcionan el vínculo mecanicista que sustenta la hipótesis de riesgo geométrico. La sensibilidad de las fuerzas hemodinámicas locales a la geometría es bien apreciada en un sentido cualitativo, pero no lo suficientemente bien entendida cuantitativamente para saber qué significan las variaciones interindividuales «mayores» o «modestas» en la geometría en términos de variaciones interindividuales en los parámetros hemodinámicos relevantes para la aterosclerosis. (Esto está a punto de cambiar dados los recientes desarrollos en el área de la dinámica de fluidos computacional.23) Aún así, nuestros datos de reproducibilidad indican que la variabilidad inherente en la caracterización no invasiva de la geometría de la bifurcación carotídea por resonancia magnética es aproximadamente del mismo orden que la variabilidad interindividual en el grupo joven. Aunque esto confirma que los niveles de variaciones interindividuales observados en el presente estudio—y, especialmente, las diferencias significativas entre las variaciones interindividuales dentro de los 2 grupos—son reales y no meramente un reflejo de la variabilidad inherente de la medición, sí sugiere un límite inferior, &de 30 años de edad, en la edad a la que el riesgo geométrico podría detectarse en la práctica.

Resumen

Nuestros hallazgos demuestran claramente que las variaciones interindividuales en la geometría de la bifurcación carotídea aumentan significativamente con el envejecimiento o la progresión temprana de la enfermedad aterosclerótica. Sin embargo, no prueban ni refutan la idea de que la geometría de un individuo puede predecir el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis. Más bien, apuntan a una interrelación más compleja entre la geometría vascular, la hemodinámica local, el envejecimiento vascular y la aterosclerosis, cuya elucidación requerirá casi con seguridad estudios prospectivos.

Hemos mostrado aquí cómo se puede utilizar la combinación de imágenes no invasivas y procesamiento de imágenes 3D para caracterizar la geometría de los vasos de manera objetiva y reproducible; y, por lo tanto, con el uso creciente de la angiografía por RMN, tales estudios prospectivos deberían ser posibles, especialmente en el grupo de edad de 30 a 60 años, cuando las variaciones geométricas parecen evolucionar. Con esto en mente, hemos colocado nuestras herramientas de caracterización geométrica en el dominio público24 con la esperanza de fomentar la estandarización de las definiciones geométricas, un paso que creemos que será crucial para futuros estudios y metanálisis a gran escala dirigidos a identificar factores locales predictivos del envejecimiento vascular exitoso.

Notas a pie de página