Las primeras directrices de evaluación de riesgos carcinógenos de la EPA , publicadas en 1986, fueron el producto de casi dos décadas de experiencia y creación de consenso científico. Desde entonces, la EPA ha adquirido una experiencia considerable en la aplicación de enfoques de evaluación del riesgo de cáncer. Al mismo tiempo, la ciencia de la evaluación de riesgos y las pruebas toxicológicas ha seguido evolucionando, y la EPA ha tenido que abordar situaciones que no se discuten explícitamente en las directrices de 1986, por ejemplo, la evaluación de riesgos para niños. La actualización de las directrices de evaluación de riesgos de carcinógenos de la EPA en 2005 consolidó la experiencia de la Agencia, proporcionando una orientación más completa y transparente sobre temas que no se desarrollaron completamente en las directrices originales, y proporcionando flexibilidad para acomodar los avances anticipados en la ciencia.
Durante el período comprendido entre 1996 y 2005, la EPA aplicó los principios y procedimientos del proyecto de directrices revisadas caso por caso para nuevas identificaciones de peligros y evaluaciones de la respuesta a la dosis, utilizando proyectos provisionales de directrices que representaban la evolución de los métodos de evaluación de riesgos en lugar de un cambio radical en la metodología. Desde 2005, la EPA ha aplicado las nuevas directrices de 2005, que reflejan la experiencia acumulada y los avances de la EPA en nuestros conocimientos sobre la evaluación del cáncer. Por otra parte, las evaluaciones de muchas sustancias que se prepararon con arreglo a las directrices de 1986 siguen siendo válidas. Por lo tanto, las evaluaciones de dosis-respuesta de los carcinógenos reflejan una mezcla de la aplicación de las directrices de 1986 y las directrices más recientes.
Identificación de Peligros para Efectos Cancerígenos. Las directrices de la EPA reconocen tres grandes categorías de datos: (1) datos humanos (principalmente epidemiológicos); (2) resultados de bioensayos experimentales a largo plazo con animales; y (3) datos de apoyo, incluyendo una variedad de pruebas a corto plazo de genotoxicidad y otras propiedades relevantes, estudios farmacocinéticos y metabólicos, y relaciones estructura-actividad. En la identificación de riesgos de carcinógenos según las directrices, se combinan datos humanos, datos de animales y pruebas de apoyo para caracterizar el peso de la evidencia (WOE) con respecto al potencial del agente como carcinógeno humano. Las directrices actuales, finalizadas en 2005, recomiendan expresar la AFLICCIÓN por declaraciones narrativas en lugar de solo categorías jerárquicas, y expresarlas por separado para las vías oral e inhalatoria. Las categorías generales reconocidas por las directrices de 2005 son :
- Carcinogénico para los Seres Humanos
- Probable que sea Carcinogénico para los Seres Humanos
- Evidencia Sugestiva de Potencial Carcinogénico
- Información inadecuada para evaluar el Potencial Carcinogénico
- No probable que sea Carcinogénico para los Seres Humanos
Bajo las directrices de 1986, este DOLOR se resumió como una de las varias categorías jerárquicas :
Grupo A – Carcinogénico para los Seres Humanos: Agentes con datos humanos adecuados para demostrar la relación causal del fármaco con el cáncer humano (por lo general, datos epidemiológicos).
Grupo B – Probablemente Cancerígeno para los Seres Humanos: Agentes con pruebas suficientes (es decir, indicativas de una relación causal) a partir de datos de bioensayos en animales, pero con pruebas humanas limitadas (es decir, indicativas de una posible relación causal, pero no exclusivas de explicaciones alternativas; Grupo B1), o con pocos o ningún dato en humanos (Grupo B2).
Grupo C – Posiblemente carcinogénico en humanos: Agentes con evidencia limitada en animales y pocos o ningún dato en humanos.
Grupo D-No clasificable en cuanto a carcinogenicidad humana: Agentes sin datos adecuados que apoyen o refuten la carcinogenicidad humana.
Grupo E-Evidencia de no carcinogenicidad en seres humanos: Agentes que no muestran evidencia de carcinogenicidad en al menos dos pruebas adecuadas con animales en especies diferentes o en estudios epidemiológicos y con animales adecuados.
Para cada HAP que se ha evaluado en cuanto a carcinogenicidad con arreglo a cualquiera de los conjuntos de directrices, la Tabla 1 (PDF) (8pp, 42k) presenta la etiqueta de categoría especificada en la evaluación más reciente (que puede ser a través de las directrices actuales o anteriores). En algún momento en el futuro, la tabla también puede incluir extractos de problemas narrativos. Estas categorías de aflicción expresan el nivel relativo de certeza de que estos agentes pueden causar cáncer en los seres humanos. Las categorías específicamente no connotan niveles relativos de peligro o grado de conservadurismo aplicado en el desarrollo de una evaluación de la respuesta a la dosis. Por ejemplo, una sustancia del grupo C (posible carcinógeno humano), según las directrices de 1986, puede transmitir un mayor riesgo de cáncer a más personas que otra sustancia del grupo A (carcinógeno humano conocido), pero hay una mayor certeza con respecto al riesgo asociado con esta última. Las clasificaciones de aflicción de la EPA se centran en la cantidad y calidad de la evidencia con respecto a si una sustancia es carcinógena para los seres humanos, no en el nivel de riesgo que una sustancia podría presentar. Evaluación de la Respuesta a la Dosis para Carcinógenos. Desde la publicación de las directrices originales de la EPA sobre el cáncer en 1986, se han desarrollado nuevos conocimientos considerables sobre los procesos de carcinogénesis química y la evaluación del riesgo de cáncer en seres humanos. Las directrices de 2005 reconocen los modos de acción lineales y no lineales para los carcinógenos. Al evaluar la relación dosis-respuesta según las directrices, los datos de cáncer en el rango observable se analizan utilizando un modelo de dosis-respuesta común, independientemente del modo de acción. El método de extrapolación a dosis más bajas desde el punto de partida puede variar dependiendo de si los datos disponibles indican un modo de acción lineal o no lineal.
Según las directrices, la extrapolación lineal es apropiada cuando la evidencia apoya el modo de acción de la mutación genética debido a la reactividad directa del ADN u otro modo de acción que se cree que es lineal en la región de dosis baja. Un modo de acción lineal también será el enfoque cuando la evidencia disponible no sea suficiente para apoyar un procedimiento de extrapolación no lineal, incluso en ausencia de evidencia de reactividad del ADN. Se utilizarán métodos no lineales si hay pruebas suficientes que respalden un modo de acción no lineal.
Para los carcinógenos lineales, el proceso actual de estimación del riesgo de cáncer de la EPA se basa en la estimación de riesgo unitario (URE, por sus siglas en inglés) para inhalación y en la pendiente de potencia carcinógena (CPS, por sus siglas en inglés) para ingestión. La URE representa el exceso de riesgo de cáncer de por vida en el límite superior estimado como resultado de la exposición continua a un agente durante toda la vida a una concentración de 1 µg/m3 en el aire. La interpretación de la URE sería la siguiente: si la URE = 1,5 x 10-6 µg/m3, no se espera que se desarrollen más de 1,5 tumores en exceso por cada 1.000.000 de personas si se exponen durante todo el día, todos los días durante toda la vida a una concentración de 1 µg de la sustancia química por metro cúbico de aire. El CPS es un límite superior, que por lo general se aproxima a un límite de confianza del 95%, en el aumento del riesgo de cáncer de una exposición oral de por vida a un agente. Esta estimación, generalmente expresada en unidades de proporción (de una población) afectada por mg/kg/día, se reserva generalmente para su uso en la región de dosis baja de la relación dosis-respuesta, es decir, para exposiciones correspondientes a riesgos inferiores a 1 de cada 100. La URE y las parafinas cloradas son estimaciones plausibles del límite superior del riesgo (es decir, es probable que el riesgo real sea menor, pero puede ser mayor). Sin embargo, debido a que la URE y las parafinas cloradas reflejan suposiciones no cuantificables sobre los efectos a dosis bajas, sus límites superiores no son verdaderos límites de confianza estadística. Los UROs tabulados y los CPSs fueron desarrollados por la EPA y la EPA de California, y fueron seleccionados para su uso por un sistema prioritario.
