La prevalencia observada para cada una de las variables recuento de células CD4 y recuento de carga viral se calculó en R utilizando el paquete «msm» para el modelado multiestatal. La prevalencia observada se calcula para cada estado de recuento de células CD4 y de carga viral. Esto se hace desde el inicio del tratamiento (t = 0 años) hasta el tiempo t = 4 años. La comparación se basa en los estados transitorios basados en el recuento de células CD4 o en los niveles de carga viral. Sin embargo, dado que los estados de carga viral son más que los estados de recuento de CD4, el estado de carga viral 4 y el estado 5 se combinan para que tengamos un número igual de estados transitorios para ambas variables. Los resultados se muestran en la Fig. 1 infra.
Comparación de la prevalencia de CD4 y carga viral 4 años después del inicio de la terapia (Original). Leyenda:CD4 etapas: 1:- CD4 >< CD4 ≤ 800, 3:- 350 < CD4 ≤ 500;4:- CD4 < 350; carga Viral de los estados:1:- VL < 50, 2:- 50 ≤ VL < 10 000, 3:- 10 000 ≤ VL < 100 000, 4:- VL ≥ 100 000
los Resultados de la Fig. 1 muestra un aumento en el número de pacientes que tuvieron su carga viral suprimida/indetectable en los primeros 6 meses de captación del tratamiento. Las variables trazadas se muestran en la parte inferior de cada gráfico. A partir de los 6 meses, el número de individuos con carga viral suprimida comenzó a disminuir. Esto podría ser causado por la pérdida de la supresión viral o muertes. El número de pacientes con un recuento de células CD4 superior a 800 (estado CD4 = 1) aumentó lentamente con el tiempo. En 2014, Maartens y otros también indican que dentro de los 3 meses de TARV, la carga viral en plasma disminuye a concentraciones por debajo del límite inferior de detección de ensayos comerciales disponibles en la mayoría de las personas . El límite inferior para este estudio en particular es de 50 copias / ml.
Al inicio del tratamiento, la mayoría de los pacientes tenían un estado de carga viral igual a 3, lo que se asocia con un recuento de carga viral de entre 10.000 y 100.000 copias/ml. Después de 6 meses de terapia antirretroviral, el número de pacientes en esta categoría disminuyó de 133 a 13 y continuó disminuyendo a lo largo de todo el período. El mayor número de pacientes se encontraba en la categoría 4 de recuento de células CD4, que se define por un recuento de células CD4 inferior a 350 células/mm3. El número de pacientes en este estado continuó disminuyendo a lo largo de todo el período, pero a un ritmo más lento que el de los niveles de recuento de carga viral.
Efectos de los niveles de CD4 en las intensidades de transición del recuento de carga viral
En esta subsección, analizamos los efectos de los niveles de recuento de células CD4 en las intensidades de transición definidas por la carga viral como se define en la ecuación:
donde aij(VL) es la matriz de intensidad de transición para i = 1, … , 5 estados transitorios definidos por los niveles de carga viral en las células plasmáticas y j = 1, … , 6, ßij es efecto del nivel de recuento de células CD4 en la intensidad de transición aij(VL) y k = 1, … , 4 define los diferentes niveles de recuento de células CD4. Para este modelo, la transición de i a j, donde i > j se define como supresión del recuento de carga viral y si i < j, se define como rebote viral. Los valores de k definen la inmunología del paciente de manera que los valores grandes de k se asocian con el deterioro inmunitario y los valores más pequeños de k se asocian con la recuperación inmunitaria. \ ({\alpha} _ {ij}^0\) es la intensidad de transición de línea de base de i a j . Los resultados de las transiciones se muestran en el cuadro 2 infra.
Los resultados de la Tabla 2 anterior muestran que las tasas de supresión viral son más altas que las tasas de rebote viral para pacientes VIH+ en el estado 3 (la carga viral 10,000 a menos de 100,000 copias/mL), estado 4 (nivel de carga viral que varía de 100,000 a menos de 500,000 copias/mL) y estado 5 (nivel de carga viral por encima de 500,000 copias/mL). Si un paciente se encuentra en un nivel de carga viral suprimido al estado 2 (de 50 a menos de 10.000 copias/ml), las tasas de rebote viral al estado 3 son más altas que las tasas de supresión de carga viral adicional al estado 1.
Para el rebote viral del estado 1 (carga viral indetectable) al estado 2, el efecto log lineal del nivel de recuento de CD4 es positivo. Esto indica que el rebote viral del nivel indetectable aumenta a medida que el sistema inmunitario se deteriora. El aumento de las intensidades de transición de 0,2685 a k = 1 a 0,5595 a k = 4 confirma el aumento de la carga viral a medida que el sistema inmunitario se deteriora. Aunque los efectos loglineales de los niveles de recuento de células CD4 sobre el rebote viral y la supresión viral del estado 2 son positivos, el efecto sobre el rebote viral es mayor y esto también aumenta a medida que se deteriora el sistema inmunitario. Esto significa que un paciente puede alcanzar una carga viral suprimida, pero el sistema inmunitario todavía está comprometido (el recuento de células CD4 sigue siendo bajo).
Cuando el nivel de carga viral es de 3 o más (carga viral de 10.000 copias/ml o más), las tasas de mortalidad disminuyen con el deterioro inmunitario. Las tasas de mortalidad aumentan con el deterioro inmunitario para niveles de recuento de carga viral inferiores a 10.000 copias/ml. Esto significa que durante las primeras fases de la absorción del tratamiento, cuando los niveles de carga viral son altos y los niveles de recuento de CD4 siguen siendo bajos, las tasas de mortalidad por transiciones son bajas. Las muertes son causadas principalmente por rebotes virales debido a un sistema inmunitario comprometido.
Efectos de los niveles de carga viral en las intensidades de transición del recuento de células CD4
En esta subsección analizamos los efectos de los niveles de carga viral en las intensidades de transición definidas por el recuento de células CD4 como se define en la ecuación:
donde aij(CD4) es la matriz de intensidad de transición para i = 1, … , 4 estados transitorios definidos por los niveles de recuento de células CD4 y j = 1, … , 5, ßij es el efecto lineal logarítmico de el nivel de recuento de carga viral en la intensidad de transición aij(CD4) y k = 1, … , 5 define los diferentes niveles de carga viral. Para esta transición de modelo, donde i > j se define como recuperación inmune y si i < j, se define como deterioro inmune. Los valores de k definen la virología del paciente de manera que los valores grandes de k se asocian con un alto nivel de carga viral y los valores más pequeños de k se asocian con una carga viral suprimida. Los resultados se muestran en la Tabla 3 a continuación.
Los resultados de la Tabla 3 muestran que las tasas de deterioro inmunitario son inferiores a las tasas de recuperación inmunitaria cuando el recuento de células CD4 de un paciente es de 500 células/mm3 y a continuación (estado 3 y estado 4). Cuando los niveles de recuento de células CD4 están por encima de 500 células/mm3 (estados 1 y 2), las tasas de deterioro inmunitario son más altas que las tasas de recuperación inmunitaria. Esto es una indicación de que al alcanzar los niveles inmunológicos seguros, hay ciertos factores que comprometen el sistema inmunológico. Es necesario investigar más a fondo la causa.
El efecto logarítmico lineal negativo de los niveles de carga viral en la transición del estado 1 (recuento de CD4 superior a 800) al estado 2 (recuento de CD4 superior a 500 pero inferior o igual a 800 células/mm3) indica una reducción del deterioro inmunitario del estado 1 al estado 2 a medida que aumentan los niveles de carga viral en el plasma. Las tasas de mortalidad de todos los estados aumentan a medida que aumentan los niveles de carga viral. Las transiciones más altas a muerte se registran en pacientes con niveles de carga viral superiores a 500.000 copias/ml (estado 5).
Efectos de las covariables sobre el recuento de células CD4 y los niveles de carga viral
Efectos de las covariables; Edad, Sexo, valor basal de LV (VLBL), valor basal de CD4 (CD4BL), No adherencia al tratamiento (NA) sobre la progresión del VIH/SIDA definida por las variables dependientes del tiempo, los niveles de CD4 o los niveles de carga viral se evalúan en esta sección. Los modelos para los efectos de las covariables en las intensidades de transición definidas por el recuento de células CD4 y la carga viral son:
y
respectivamente. ßij es el efecto logarítmico lineal de la covariable mencionada sobre las intensidades de transición de referencia \ ({q}_{ij}^{(0)} \).
Los resultados no muestran ningún efecto de género en la progresión del VIH en función de los niveles de carga viral. Esto significa que el cambio en los niveles de carga viral es uniforme tanto para hombres como para mujeres. Sin embargo, dado el recuento de células CD4 variable dependiente del tiempo, los efectos del género son bastante significativos. Por lo tanto, en la Tabla 4 a continuación, cuando el recuento de células CD4 está por debajo de 350 células/mm3, los hombres tienen menores probabilidades de recuperación inmunitaria que las mujeres. Los efectos del género solo están indicados para los niveles de recuento de células CD4. No se presentan resultados similares para los niveles de carga viral, ya que no son significativos.
Los resultados de la Tabla 4 anterior muestran que para los pacientes en el estado de enfermedad 2, definidos Niveles de recuento de células CD4 o niveles de carga viral, las tasas de progresión de la enfermedad al estado 3 son más altas que las tasas de recuperación del estado 2 al estado 1. Sin embargo, la tasa de rebote viral es más alta que la tasa de deterioro inmunitario para los pacientes en el estado 2.
Los resultados también muestran una reducción de la supresión de la carga viral del estado 2 al estado 1 y un aumento del rebote viral del estado 2 al estado 3 para los pacientes de 45 años o menos en comparación con los pacientes mayores de 45 años. Lo contrario es cierto para los cambios en el nivel de recuento de células CD4. Estos pacientes, de 45 años o menos, muestran un aumento de la recuperación inmunitaria del estado 2 al estado 1 y una reducción de la supresión inmunitaria del estado 2 al estado 3. Aunque los pacientes jóvenes experimentan algunos desafíos en la supresión de la carga viral, tienen mayores probabilidades de regeneración celular que sus contrapartes mayores.
Los pacientes que iniciaron el tratamiento con una carga viral basal superior a 10.000 copias/ml experimentan un aumento del rebote viral y también un aumento del deterioro inmunitario del estado 2 al estado 3 y una reducción de la supresión viral y la recuperación inmunitaria del estado 2 al estado 1. Sin embargo, es interesante observar que si el recuento de células CD4 del paciente al inicio del tratamiento es de 200 células/mm3 o inferior, hay un aumento de la supresión de la carga viral del estado 2 al estado 1 y una disminución del rebote viral del estado 2 al estado 3. Esto enfatiza la necesidad de iniciar el tratamiento cuando el recuento de células CD4 es bajo para reducir las posibilidades de reacción al tratamiento que se asocian con la captación del tratamiento a largo plazo.
Los pacientes sin adherencia al tratamiento presentan un aumento del rebote viral del estado 2 al estado 3 y una disminución de la supresión viral del estado 2 al estado 1. La no adherencia al tratamiento provoca un aumento del deterioro inmunitario del estado 2 al estado 3. Esto también conduce a un aumento de la tasa de mortalidad a partir de un estado CD4 de 3. En general, dado que un paciente no es adherente al tratamiento, hay mayores tasas de progresión de la enfermedad que de recuperación.
Los resultados también muestran que las muertes por el estado de carga viral 1(carga viral indetectable) son más altas en pacientes menores de 45 años que en sus contrapartes mayores. Sin embargo, para los pacientes cuyo recuento de células CD4 ha alcanzado niveles normales, las transiciones a la muerte son más bajas en los pacientes menores de 45 años que en los pacientes mayores. Las muertes de pacientes menores de 45 años son prominentes en los estados de recuento de células CD4 2 y 3 en comparación con los pacientes de más edad. Para estos pacientes con niveles de carga viral 2 y 3, ocurre lo contrario, ya que se observan transiciones más bajas a la muerte a partir de este conjunto de datos en comparación con los pacientes de más edad. Por lo tanto, aunque los pacientes con VIH/SIDA tardan más tiempo en alcanzar un nivel normal de recuento de células CD4 que el tiempo necesario para alcanzar un recuento de carga viral suprimida, una vez que se alcanza un recuento normal de células CD4, se reducen los riesgos de mortalidad.
Los pacientes que inicialmente tenían una carga viral basal de más de 10 000 copias/ml experimentan transiciones más altas a la muerte en casi todos los estados de carga viral, excepto en el estado 4, y la transición más alta a la muerte se observa en el estado 2. Para estos individuos con carga viral inicial basal por encima de 10,000 copias/ml, la misma tendencia también es notable en todos los estados de recuento de células CD4.
Los pacientes con carga viral suprimida que desarrollaron reacción negativa al tratamiento (no adherentes al tratamiento) muestran las transiciones a la muerte más altas en comparación con los pacientes que no desarrollaron ninguna forma de reacción negativa al tratamiento.
En la subsección siguiente se comparan los gráficos de prevalencia de los dos modelos de Markov, uno en el que se utiliza el recuento de CD4 como marcador de la progresión del VIH/SIDA y el otro en el que se utiliza el recuento de carga viral como marcador de la progresión de la enfermedad. La prueba de razón de verosimilitud también se utiliza para evaluar los modelos ajustados.
Evaluación de los modelos ajustados
La evaluación de los modelos ajustados se realiza comparando la prevalencia porcentual esperada con la observada. En la Fig. 2 a continuación, la comparación se basa en la monitorización del recuento de células CD4.
Gráfico de prevalencia porcentual para la covariable sobre la progresión del VIH/SIDA definida por el recuento de células CD4 (Original). Leyenda: Estado:1= CD4 > 800, Estado2 = 500 < CD4 ≤ 800, State3=350 < CD4 ≤ 500; State4= CD4 < 350; State5 = muerte
la Figura 2 muestran que en el inicio del tratamiento, más del 90% de los pacientes tenían un recuento de células CD4 por debajo de 200 células/mm3 (estado 4). A medida que aumenta el tiempo de tratamiento, la prevalencia porcentual para los pacientes en el estado 4 disminuye exponencialmente hasta cerca del 20% después de 4 años de inicio del tratamiento. Para los estados CD4 1, 2 y 3, la prevalencia porcentual al inicio fue cercana al 0% y aumentó exponencialmente a más del 20% en los estados 2 y 3 después de 2 años de tratamiento y ligeramente por encima del 10% para el estado 1. A partir de entonces, la prevalencia porcentual en los tres estados comenzó a disminuir, pero a un ritmo lento. La prevalencia de muerte aumenta del 0% a aproximadamente el 10% en los primeros 4 años de tratamiento.
En la Fig. 3 la comparación de la prevalencia porcentual esperada con la prevalencia porcentual observada se basa en los niveles de carga viral.
Percentage prevalence plot for the covariate on HIV/AIDS progression defined by Viral load (Original). Legend: state:1 = VL < 50, State2 = 50 ≤ VL < 10 000, State3 = 10 000 ≤ VL < 100 000, State4 = 100 000 ≤ VL < 500 000; State5 = VL≥ 500,000; Estado 6 = muerte
La figura 3 muestra que al inicio del tratamiento más del 40% de los pacientes se encontraban en estado de carga viral 3. Este estado tuvo la prevalencia porcentual más alta al inicio de la administración de la terapia, seguido por el estado 4, que tuvo cerca del 33%. Cerca del 0% de los pacientes tenían niveles de carga viral indetectables (estado 1) y esto aumentó a un ritmo rápido hasta aproximadamente el 80% después de 1 año de toma de tratamiento. Después de 1,5 años, la prevalencia porcentual para el estado 1 se estabilizó con una ligera tendencia al alza y a la baja. Esto podría deberse a un rebote viral o a muertes.
El modelo adaptado a los estados de carga viral muestra un ajuste perfecto para todos los estados. El modelo para los estados CD4 muestra un ajuste perfecto solo para la prevalencia porcentual del estado 1. Los Estados 2 y 3 sobreestiman la prevalencia observada en los primeros 2 años de tratamiento. El estado 4 subestima el observado en los primeros 1,5 años de duración del tratamiento. El modelo ajustado para estados CD4 se muestra en la Fig. 2, subestima ligeramente la prevalencia porcentual de mortalidad observada durante los primeros 3,5 años y el margen se amplía más allá de los 3,5 años. En la Fig. 3, el modelo de estados de carga viral muestra un ajuste perfecto de la prevalencia de muerte esperada y observada en los primeros 3,5 años, pero subestima la prevalencia de muerte observada más allá. Por lo tanto, el modelo ajustado para los estados de carga viral predice la mortalidad mejor que el modelo para los estados CD4. Esto muestra que la progresión del VIH / SIDA en los pacientes en tratamiento se explica mejor por los cambios en los niveles de carga viral que por los cambios en los niveles de recuento de células CD4.
También se realizó una prueba de razón de verosimilitud para comparar la progresión del VIH/SIDA basada en la monitorización del recuento de células CD4 con la progresión basada en la monitorización de la carga viral. Los resultados arrojan un valor de p de 10 {- 4} a favor del modelo de Markov basado en la monitorización de la carga viral. Esto confirma una vez más que el monitoreo de la carga viral es un mejor marcador de la progresión del VIH/SIDA que el recuento de células CD4. Los resultados se muestran a continuación (Tabla 5).
