En la Región de las Américas, T. cruzi se transmite principalmente a los seres humanos a través de las heces infectadas del insecto triatómino chupa sangre, que es el vector de la enfermedad. Este insecto normalmente se esconde durante el día y se activa por la noche, cuando se alimenta de sangre humana.

En su búsqueda de una comida de sangre, el insecto generalmente pica un área expuesta de la piel (como la cara, de ahí su nombre común en inglés, «insecto besador»).

Justo después de su comida de sangre, defeca cerca de la picadura. El parásito T.cruzi encontrado en las heces del insecto, se transmite cuando la persona frota el área de la picadura en una reacción instintiva a la picazón (causada por la picadura), poniendo así las heces en contacto con la picadura.

El parásito también se puede transmitir cuando el parásito entra en contacto con la membrana mucosa de los ojos o la boca o a través de cualquier otra lesión de la piel.

La transmisión puede ocurrir a través de alimentos contaminados infectados con materia fecal del vector. Esto genera con frecuencia brotes orales, especialmente en climas cálidos y húmedos.

Otros medios de transmisión implican la transfusión de sangre contaminada y de madres infectadas a hijos durante el embarazo o durante el parto (transmisión congénita). Con menos frecuencia, el trasplante de órganos o los accidentes de laboratorio pueden provocar la transmisión.

Fuera de la Región de las Américas, la transmisión no ocurre a través de las heces del vector infectado, sino a través de rutas no vectoriales.

Se han notificado casos de infección fuera de América Latina entre viajeros que regresan de regiones endémicas, niños adoptados y migrantes.

La globalización y el aumento de los viajes y el comercio internacionales entre países endémicos y no endémicos hacen que las enfermedades de Chagas sean una preocupación creciente a nivel mundial.

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