¿Qué es la terapia génica Celular &?Los genes
son definidos por los NIH como la » unidad física y funcional básica de la herencia.»Recibimos estas valiosas secuencias de ADN de nuestros padres, sin embargo, los genes van mucho más allá de la herencia. Los genes son el código para la creación de todas las proteínas en los organismos vivos y sirven como el manual de instrucción metafórico para las proteínas de nuestro cuerpo.
Este conjunto de instrucciones sienta las bases para los bloques de construcción coloquiales de la vida: las células. Las secciones o páginas que faltan en este manual de instrucciones, conocidas como mutaciones genéticas, pueden causar disfunciones graves a nivel genético o celular. Estas disfunciones, si son lo suficientemente graves, pueden manifestarse como síndromes o enfermedades. Las terapias tradicionales de moléculas pequeñas a menudo se quedan cortas en el tratamiento de estos tipos de disfunciones. Sin embargo, las terapias celulares y genéticas son prometedoras para los síndromes o enfermedades no tratados causados por mutaciones genéticas.
Las terapias celulares y genéticas tienen el potencial de sentar las bases para el próximo gran cambio de paradigma en el desarrollo de fármacos. De manera similar a la forma en que los tratamientos con anticuerpos monoclonales alteraron por completo las opciones de tratamiento en algunas áreas terapéuticas, las terapias celulares y genéticas ofrecen la promesa de tratar y, en algunos casos, curar enfermedades que no tienen un estándar actual de atención o donde tradicionalmente solo se disponía de tratamiento sintomático.
Diferencias entre la Terapia Celular y Génica
Según Keith Wonnacott, PhD, ex Jefe de la Rama de Terapias Celulares de CBER, la terapia celular somática se puede definir como «células autólogas, alogénicas o xenogénicas que se han propagado, expandido, seleccionado, tratado farmacológicamente o alterado de alguna otra manera en características biológicas ex vivo para ser administradas a seres humanos y aplicables a la prevención, tratamiento, cura, diagnóstico o mitigación de enfermedades o lesiones.»En otras palabras, la terapia celular es el uso de células intactas, ya sea del paciente o de una fuente externa, para tratar una enfermedad.
Mientras que los objetivos de las terapias celulares y génicas son los mismos, la forma en que estos tratamientos ejercen efectos farmacológicos es diferente. La FDA define la terapia génica como un tratamiento que «busca modificar o manipular la expresión de un gen o alterar las propiedades biológicas de las células vivas para uso terapéutico.»
En esencia, la terapia celular utiliza células reales como terapia, mientras que la terapia génica altera el material genético de un paciente para que el paciente comience a producir células sanas por sí mismo. Aunque los tratamientos celulares y genéticos funcionan de manera diferente a nivel biológico, ambos están regulados por el Centro de Evaluación e Investigación Biológica (CBER) y la Oficina de Tejidos y Terapias Avanzadas (OTAT). La FDA ha compilado una lista de todas las terapias celulares y genéticas aprobadas por la FDA. A continuación se describen algunos ejemplos de terapias celulares y genéticas.
Ejemplos de Terapias Celulares
Mientras que la historia de las terapias celulares comenzó con los tratamientos de sangre de cordón umbilical de células progenitoras hematopoyéticas humanas (HPC), un logro verdaderamente revolucionario en la terapia celular fue la invención de la inmunoterapia con receptores de antígenos quiméricos de células T (CAR-T).
La terapia CAR-T implica varios pasos, el primero de los cuales es la recolección de las células T del propio paciente. Las células se alteran genéticamente a través de un transgén vector viral, que codifica varios receptores de antígenos quiméricos (CAR) relevantes para la enfermedad de interés. Las células modificadas se vuelven a infundir en el paciente (lo que se conoce como trasplante autólogo), donde las células CAR-T eliminan las células que expresan el antígeno objetivo. A continuación se enumeran un par de ejemplos de terapias con CAR-T:
Kymriah (tisagenlecleucel)
Descripción: Kymriah es una terapia con CAR-T dirigida a CD19 utilizada para el tratamiento de leucemias y linfomas específicos (enumerados a continuación) que se administra a través de una infusión intravenosa (IV).Fabricante: Novartis Año de aprobación: 2017 Indicaciones: 1. Pacientes de hasta 25 años de edad con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de células B resistente al tratamiento o en segunda recaída o posterior. 2. Pacientes adultos con linfoma de células B grandes recidivante o refractario (r/r) después de dos o más líneas de terapia sistémica, incluido el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) no especificado de otro modo, linfoma de células B de alto grado y DLBCL derivado de linfoma folicular
Yescarta (axicabtageno ciloleucel)
Descripción: Yescarta es una terapia CAR-T dirigida a CD19 que se utiliza para el tratamiento de linfomas de células B específicos (enumerados a continuación) que se administra a través de una infusión intravenosa (IV).Fabricante: Kite Pharma Año de aprobación: Octubre de 2017 Indicaciones: Tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células B grandes recidivante o refractario después de dos o más líneas de terapia sistémica, incluido el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) no especificado de otra manera, linfoma mediastínico primario de células B grandes, linfoma de células B de alto grado y DLBCL derivado de linfoma folicular.
Ejemplos de Terapias génicas
La terapia génica implica el uso de material genético para alterar la forma en que se expresan las proteínas con el fin de mitigar o curar la enfermedad. La FDA establece 3 mecanismos potenciales de terapia génica, que se destacan a continuación:
- Reemplazar un gen causante de enfermedad por una copia sana del gen
- Inactivar un gen causante de enfermedad que no funciona correctamente
- Introducir un gen nuevo o modificado en el cuerpo para ayudar a tratar una enfermedad
Existen varias modalidades de terapia génica disponibles, que incluyen el uso de ADN plásmido, vectores virales (como lentivirales y adenovirus), vectores bacterianos, tecnología de edición de genes humanos (como CRISPR-Cas9) y productos derivados de terapia génica celular (como terapias CAR-T). Las únicas dos terapias génicas de acción directa aprobadas por la FDA se enumeran a continuación:
Zolgensma (onasemnogén abeparvovec-xioi)
Descripción: Zolgensma es una terapia génica recombinante basada en AAV9 diseñada para administrar una copia del gen que codifica la proteína de la neurona motora de supervivencia humana (SMN) para el tratamiento de la atrofia muscular espinal (SMA) que se administra mediante infusión INTRAVENOSA.Fabricante: AveXis Año de aprobación:2019 Indicaciones: Tratamiento de pacientes pediátricos menores de 2 años de edad con AME con mutaciones bialélicas en el gen de supervivencia de la neurona motora 1 (SMN1)
Luxturna (voretigeno neparvovec-rzyl)
Descripción: Luxturna es una terapia génica AAV para inyección subretiniana. Luxturna suministra un gen normal que codifica la proteína epitelial pigmentaria de la retina humana de 65 kDa (RPE65) a las células de la retina en personas con niveles reducidos o ausentes de RPE65 biológicamente activo.Fabricante: Spark Therapeutics Año de aprobación: Diciembre de 2017 Indicaciones: Tratamiento de pacientes con distrofia retiniana asociada a la mutación de RPE65 bialélica confirmada. Los pacientes deben tener células retinianas viables según lo determinado por el(los) médico (es) responsable (s) del tratamiento.
Implicaciones en el Desarrollo de Fármacos
Como se ha dicho anteriormente, las terapias celulares y genéticas pueden marcar el comienzo de un nuevo paradigma para el desarrollo de fármacos. Si bien el desarrollo de estas terapias es un territorio novedoso tanto para los Patrocinadores como para la FDA, a medida que el conocimiento médico continúa expandiéndose en esta área, la FDA tiene una mejor comprensión de cómo regular y guiar el camino de desarrollo para este tipo de tratamientos.
La FDA tiene un repositorio de guías de terapia celular y génica para guiar el desarrollo de dichos tratamientos. Antes de 2000, solo había una guía disponible para la terapia celular y génica somática humana. En los últimos 20 años, la agencia ha publicado una multitud de guías, con 7 guías preliminares publicadas solo en 2020.
A pesar de las guías preliminares recientemente publicadas y de cientos de IND de terapia celular y génica abierta, ha habido un número relativamente pequeño de candidatos a los que la FDA les ha concedido la aprobación de mercado. La disparidad entre el número de candidatos en investigación y el número de aprobaciones en el espacio de terapia celular y génica pone de relieve la necesidad de contar con la opinión de expertos y metodologías cuantitativas para determinar la dosis adecuada de productos de terapia celular y génica.
Los nuevos métodos cuantitativos, como la farmacología de sistemas cuantitativos (QSP) y los análisis de la relación exposición‑respuesta, en combinación con los análisis farmacocinéticos poblacionales tradicionales, pueden proporcionar orientación sobre estrategias de dosificación para mitigar los efectos adversos, al tiempo que maximizan la eficacia. Este tipo de análisis, en combinación con la opinión de expertos en el campo, puede ser la diferencia entre un candidato fallido y la aprobación del mercado.
Conclusiones
Las terapias celulares y genéticas utilizan las propias células del cuerpo y la información genética para combatir enfermedades, pero lo hacen de diferentes maneras. La terapia celular utiliza células reales como terapia, mientras que la terapia génica altera el material genético de un paciente. Ambos tipos de terapias ofrecen una gran promesa para tratar y curar enfermedades que hasta hace poco no tenían opciones de tratamiento.
Si bien cualquier programa de desarrollo de medicamentos puede enfrentar dificultades e incertidumbres, el desarrollo de terapias celulares y genéticas a menudo presenta desafíos únicos que van más allá de los que se encuentran para los medicamentos de moléculas pequeñas.
Los consultores y científicos sénior de Nuventra tienen una amplia experiencia en el desarrollo de terapias celulares y genéticas. Cualquiera que sea su necesidad de desarrollo de medicamentos, contáctenos para saber cómo Nuventra puede ayudarlo a maximizar su éxito.
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