El resultado de la enfermedad varió desde la muerte en ocho pacientes (en cinco de ellos, el diagnóstico solo se pudo establecer post mortalmente) hasta la recuperación completa en siete pacientes tratados. En la muestra revisada, hubo mejoría neurológica y cognitiva en once pacientes; las funciones renales se estabilizaron en dos pacientes. Se consideró que los síntomas clínicos respondían generalmente al tratamiento en las cohortes notificadas por Fischer et al. and Rosenblatt et al. .

Los hallazgos de imágenes por resonancia magnética (RM) se notificaron con más detalle en diecisiete pacientes. Se presentaron imágenes cerebrales normales en dos pacientes sintomáticos. Se observó pérdida de volumen cerebral en ocho pacientes. Las lesiones de sustancia blanca encefálica estaban presentes en siete pacientes y la hiperintensidad de sustancia blanca periventricular (casi) confluente en las imágenes de T2 parecía un patrón distinto. Se notificó patología de mielina medular en cuatro casos, marcada como infarto espinal en uno y descrita como señales de alta intensidad en imágenes ponderadas en T2 en tres pacientes.

El tiempo entre los primeros síntomas y el diagnóstico se mencionó en los informes de dieciocho casos y osciló entre tres meses y más de 20 años (datos no mostrados).

En el momento del diagnóstico, la media de tHcy fue de 138 µmol / L (n = 31; rango 28-309 µmol / L; rango de referencia 5-15) y disminuyó en todos los pacientes en tratamiento a una media de 35 µmol/L (n = 15; rango 8-169 µmol/L). La media de Met fue inicialmente baja con 11,5 µmol/L (n = 17; rango 4-34 µmol/L; rango de referencia 20-45) y aumentó a 33 µmol/L (n = 11; rango 12,7-62 µmol/L). La media de MMA en orina al inicio de la enfermedad fue de 1950 µmol/mmol de creatinina (n = 13; rango 118-5558 µmol/mmol de creatinina; rango de referencia < 10) y disminuyó a 98 µmol/mmol de creatinina durante el seguimiento (n = 7; rango 5,8-250 µmol/mmol de creatinina).

Se dispuso de información sobre el genotipo de 42 individuos, incluidos los tres nuevos casos presentados en este artículo. La c.271dupA (21%), c.394C > T (21%) y c.609G > Un (11%) fueron los más frecuentes alelos mutados en esta cohorte de aparición tardía de los pacientes. La homocigosis para la mutación C. 394C > T-un genotipo que se ha descrito anteriormente como asociado con el defecto de aparición tardía de cblC-estaba presente en siete individuos y, por lo tanto, constituyó el genotipo más frecuente en esta población. Homocigosis para el c.La mutación DUPA, que está asociada con el defecto de cblC de inicio temprano, se presentó solo en un único paciente de inicio tardío .

Casos ilustrativos no notificados

Caso 1: Síntomas psiquiátricos en la adolescencia y SUH en la edad adulta

A Varón portugués de 23 años de una familia no consanguínea acudió a atención médica a la edad de 23 años. Los antecedentes revelaron que la hermana de la paciente había muerto a los 18 meses de edad a causa de una afección desconocida. El paciente había tenido problemas en la escuela debido a déficits de atención y comportamiento agresivo y abandonó la escuela a los catorce años. Un episodio depresivo y consumo excesivo de drogas ocurrió a la edad de veinte años. A la edad de veintidós años, fue ingresado en una sala psiquiátrica debido a un comportamiento «extraño», ansiedad y signos de un trastorno de despersonalización.

Al ingreso, el paciente informó de un mes de historia de astenia progresiva y dificultad para respirar al caminar, dolor abdominal superior, disminución del apetito y pérdida de peso involuntaria de 14 kg en dos meses. La hipertensión arterial (presión arterial 200/110 mmHg) estaba presente y la oftalmoscopia mostró retinopatía de grado III con hemorragias compatibles con hipertensión crónica. El paciente no presentó alteración de la agudeza visual ni nistagmo en ningún momento.

Los datos de laboratorio al ingreso revelaron anemia macrocítica (hemoglobina 73 g / L, volumen corpuscular medio 99.5 fl), alto nivel de reticulocitos (50,4% o, rango de referencia 5-15), abundantes fragmentocitos y bajo nivel de plaquetas (88’000/mm3). La urea (21,7 mmol/L, rango de referencia 2,8-7,1) y la creatinina (523 µmol/L, rango de referencia 62-106), fueron significativamente elevadas y las proteínas (56 g/L, rango de referencia 61-79), bajas en presencia de proteinuria y hemoglobinuria. La ecografía renal y del tracto urinario no fue notable. La ecocardiografía mostró una marcada hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo con aurícula izquierda moderadamente dilatada. Un valor total de tHcy de >250 µmol/L (rango de referencia 5-15) aparentemente pasó desapercibido.

Bajo el diagnóstico de hipertensión maligna con insuficiencia renal secundaria y / o SUH, se inició tratamiento antihipertensivo. Veinticuatro horas después del ingreso, el electrocardiograma mostró ondas T invertidas en presencia de niveles elevados de troponina y el paciente fue trasladado a la unidad de cuidados intensivos. La presión arterial fue difícil de estabilizar incluso con el uso consecutivo y combinado de seis fármacos antihipertensivos. En ese momento, el paciente tenía dos convulsiones de gran mal.

Se presentó insuficiencia renal terminal en un plazo de 15 días y se inició la terapia de reemplazo renal. Después de seis semanas en el hospital, el paciente fue dado de alta con el diagnóstico de hipertensión maligna con microangiopatía secundaria, insuficiencia renal, retinopatía y miocardiopatía.

Quince meses más tarde, mientras estaba clínicamente estable en terapia de reemplazo renal, se midió tHcy como parte del seguimiento de rutina y la concentración volvió a ser muy elevada con 353 µmol/L. Met (16 µmol / L) fue baja y no se evaluó la MMA. El defecto de cblC se demostró en fibroblastos cultivados mediante la formación de Met y serina, la captación de cobalamina y la síntesis de coenzimas, y la incorporación de propionato . El análisis genético molecular reveló homocigosidad para una mutación sin sentido c. 565C > A (p. R189S) en el exón 4. Esta mutación se había descrito previamente en heterocigosis compuesta en dos pacientes españoles de inicio tardío , un paciente de inicio tardío de origen no especificado y dos pacientes portugueses de inicio temprano .

Inicialmente, se alcanzaron niveles de tHcy alrededor de 37-66 µmol/L con inyecciones intravenosas diarias de OH-Cbl y betaína oral (16 g/d), carnitina (1 g/d) y folato (5 mg/d). En los cinco años siguientes, la mediana del nivel de tHcy fue de 70 µmol/L (intervalo de 24 a 149 µmol/L), la mediana de MMA en sangre fue de 18 µmol/L (ref <0,28) y la mediana de Met fue de 28 µmol/L, a veces con un cumplimiento inferior al óptimo. Mientras tanto, el paciente se sometió a trasplante renal y durante los cinco años siguientes, la función renal se mantuvo estable. La morfología cardíaca se normalizó, pero siguió siendo necesario el tratamiento antihipertensivo con una combinación de tres fármacos. Curiosamente, la adaptación psicosocial y el funcionamiento mejoraron notablemente. El paciente pudo mantener una relación duradera y una vida familiar, mantener contactos sociales y seguir una carrera profesional exitosa.

Caso 2: Neuropatía, degeneración subaguda y combinada de la médula espinal, deterioro cognitivo, depresión y tromboembolismo

Un varón austriaco de veintiséis años de edad, previamente sano, presentó los síntomas clínicos de una neuropatía sensomotora simétrica. Los antecedentes familiares fueron sin incidentes y sin evidencia de consanguinidad. La condición era progresiva y se estableció el diagnóstico de una neuropatía mediada por el sistema inmunitario y se inició un tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, la condición empeoró y se sospechó una mielopatía por deficiencia de vitamina B12, especialmente cuando el paciente desarrolló mielopatía torácica subaguda con hipoestesia, alteración del sentido de la posición, patrón de reflejos patológicos y dificultades repentinas para caminar a la edad de 30 años. La resonancia magnética del mielón respaldó esta idea, pero debido a los niveles séricos de vitamina B12 repetidamente normales, la hipótesis ya no se siguió. En este momento, el paciente se quejó además de una pérdida de peso involuntaria de 8 kg debido a la pérdida de apetito; deterioro de la memoria a corto plazo, problemas de concentración y confusión. Paralelamente, el paciente desarrolló trombosis venosa profunda, promovida por la reducción de la actividad física después de una lesión en la articulación del tobillo. Investigaciones posteriores revelaron embolia pulmonar periférica, atribuida a una mutación heterocigota en el gen de la protrombina. Varios meses después, debido a síntomas neurológicos y psiquiátricos progresivos, el paciente fue trasladado para una segunda opinión a un centro terciario. Además del trastorno de la marcha atáxica sensorial debido a la neuropatía y la mielopatía, el paciente presentó depresión y deterioro cognitivo, que incluía lentitud mental, deterioro de la memoria, déficit de atención y deterioro ejecutivo. Las investigaciones metabólicas aumentaron considerablemente la tHcy (228-264 µmol/L), la Met baja (7,7 µmol / L) y la excreción urinaria de MMA altamente elevada en análisis cualitativos en presencia de niveles normales de vitamina B12 y holotranscobolamina. El defecto de cblC fue probado por estudios enzimáticos y de complementación en cultivos de fibroblastos como se describe . El análisis genético molecular del gen MMACHC reveló una mutación en el sitio de empalme en intrón 1 (c. 82-1G > A) y una mutación sin sentido en el exón 4 (c. 482G > A).

Se inició un tratamiento con OH-Cbl 3-2 mg/semana IM, betaína 2-6 g PO/día, ácido fólico 1-5 mg PO/día, que dio lugar a la resolución de los síntomas cognitivos y psiquiátricos y a una mejoría de la mielopatía. La respuesta bioquímica fue marcada; los valores de tHcy y la excreción de MMA disminuyeron inmediatamente, mientras que el Met permaneció bastante bajo. Por lo tanto, el tratamiento con OH-Cbl se adaptó a 3-5 mg IM/ semana y se suplementó metionina 2-125 mg/día. Siguiendo este esquema, el paciente se recuperó ampliamente, pero quedaron residuos de mielopatía. Sus principales quejas son deterioro de la función sensorial e hipoestesia en la región glútea y predominantemente en la parte inferior de las piernas, mientras que las funciones motoras se recuperaron casi por completo. Los potenciales evocados muestran una mejora significativa pero no una resolución del daño axonal. No se produjo trombosis durante los cuatro años de seguimiento; la función renal, hepática y cardíaca, así como la agudeza visual y los hallazgos de la oftalmoscopia fueron normales. Las concentraciones de tHcy permanecen estables entre 50 y 60 µmol/L, se cumplen en el rango normal superior entre 40 y 50 µmol/L y la excreción de MMA ha disminuido a 65 mmol/mol de creatinina (rango de referencia <10).

Caso de apatía, anomalías reversibles de la sustancia blanca, paresia e insuficiencia respiratoria

Una mujer de 34 años de origen marroquí ingresó en el departamento de neurología para evaluar el aumento de la apatía, la confusión y la tetraparesia. Los antecedentes familiares no eran notables y el paciente no fumaba, bebía alcohol ni consumía drogas ilícitas.

Debilidad y una marcha inestable y tambaleante junto con la pérdida de reflejos tendinosos de las extremidades inferiores habían ocurrido dos años antes, en ese momento identificados como polineuropatía desmielinizante sensitivomotora. El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) fue normal y la prueba serológica para anticuerpos antigangliósidos fue negativa. Tratado con inmunoglobulina intravenosa, el paciente se recuperó notablemente. En la fase de recuperación, se diagnosticó un trastorno de ansiedad. Sin embargo, en los 12 meses siguientes, la clasificación de su enfermedad psiquiátrica se revisó varias veces y se le recetaron varias combinaciones de medicamentos psiquiátricos.

Aproximadamente cuatro semanas antes del ingreso, durante una estancia en Marruecos, la paciente suspendió sus medicamentos psiquiátricos y fue hospitalizada agudamente debido a síntomas compatibles con el síndrome neuroléptico maligno. A continuación, después de su regreso de Marruecos, su familia notó un aumento del letargo y la debilidad, lo que resultó en incapacidad para el autocuidado y la comunicación.

En base a pruebas neurofisiológicas se diagnosticó polineuropatía axonal aguda. Además, la resonancia magnética del cerebro con administración de gadolinio reveló grandes áreas de anormalidad de la señal sin realce que involucraba predominantemente la materia blanca de ambos hemisferios y se extendía a las estructuras del cerebro medio. El análisis de LCR produjo un aumento mínimo de lactato, recuentos celulares normales, proteínas y glucosa. Las pruebas exhaustivas para detectar enfermedades autoinmunes, así como etiologías infecciosas y asociadas a tumores malignos, la investigación oftalmológica y el análisis de la exposición a metales pesados o productos químicos orgánicos revelaron resultados normales. Un episodio intermitente de dolor abdominal provocó la sospecha de porfiria y, de hecho, los análisis de orina y sangre revelaron una elevación leve de porfobilinógeno y ácido delta-aminolevulínico. Se instituyó un ciclo de tratamiento con hemearginato hasta que las pruebas genéticas para la porfiria resultaron negativas.

A pesar del tratamiento sintomático, la condición del paciente disminuyó progresivamente durante las siguientes cuatro semanas, lo que resultó en insuficiencia respiratoria que requirió intubación y ventilación mecánica. Además, se produjo trombosis venosa profunda bilateral a pesar de la administración constante de heparina subcutánea profiláctica de bajo peso molecular.

El paciente fue trasladado a la unidad de cuidados neurocríticos para su posterior evaluación. La resonancia magnética repetida del neuroeje mostró progresión de las anomalías de la señal con compromiso adicional de la médula espinal. Una revisión sistemática de investigaciones previas y de la presentación clínica dio lugar a un análisis metabólico que reveló un aumento de tHcy plasmático (53,3 µmol/L), un nivel bajo de Met (9,6 µmol/L) y MMA-uria (1168 mmol/mol de creatinina) en presencia de niveles séricos normales de vitamina B12. El defecto de cblC se demostró mediante estudios enzimáticos y de complementación en cultivos de fibroblastos y análisis de mutaciones de MMACHC que identificaron una mutación homocigótica (c. 347 T > C) que se ha notificado previamente. Se inició el tratamiento con inyecciones intravenosas de OH-cobalamina (1000 µg), diariamente durante dos semanas, luego tres veces a la semana durante las siguientes cuatro semanas, seguidas de suplementos semanales. Después de cuatro semanas de tratamiento, la resonancia magnética del cerebro y la columna vertebral mostró una marcada reducción de las anomalías de la sustancia blanca y las concentraciones de tHcy, Met y MMA habían vuelto a la normalidad. El paciente mejoró de manera constante y pudo ser destetado del ventilador. Después de dejar los medicamentos de acción central, la paciente pudo seguir las órdenes y, en dos meses, pudo caminar con asistencia. Sin embargo, los déficits neuropsicológicos persistentes, incluida la confusión y la amnesia, requirieron cuidados posteriores en un centro de atención residencial después de seis meses de rehabilitación neurológica intensiva.