¿Qué son los síndromes periódicos asociados a criopirina?

Los síndromes o síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS), también conocidos como criopirinopatías, son síndromes autoinflamatorios genéticos definidos por mutaciones de «ganancia de función» que afectan a la proteína criopirina.

Se reconocen tres síndromes clínicos distintos dentro de CAPS.

• Síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS)
• Síndrome de Muckle-Wells (MWS)
• Enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal/síndrome neurológico, cutáneo y articular infantil crónico (NOMID/CINCA)

La forma más leve es FCAS, y la forma más grave, NOMID / CINCA, a menudo es mortal. Ahora se reconoce el solapamiento clínico, lo que sugiere que se trata de una enfermedad continua.

Algunos casos de síndrome de Schnitzler también pueden caer en esta categoría.

¿Quién tiene síndromes periódicos asociados a criopirina y por qué?

Todos los síndromes periódicos asociados a criopirina son afecciones genéticas autosómicas dominantes, lo que significa que solo se requiere una copia del gen anormal para desarrollar el síndrome clínico. El FCAS y el síndrome de Muckle-Wells suelen ser familiares, heredados de uno de los padres afectados. NOMID / CINCA aparece como una mutación espontánea, ya que causa discapacidades graves y a menudo es fatal antes de la vida adulta.

los Pacientes con superposición de funciones son cada vez más informado:

• entre FCAS y MWD
• entre MWD y leve NOMID/CINCA
• pero no entre FCAS o MWS y grave NOMID/CINCA.

Los ejemplos incluyen sensibilidad al frío, dolores de cabeza frecuentes o edema de papila asintomático (hinchazón en la parte posterior del ojo) en DPM o sordera en ACF. Incluso dentro de una sola familia, los miembros pueden clasificarse como con síndromes diferentes según las características clínicas.

Biología molecular y genética

Las tres afecciones son causadas por mutaciones en el mismo gen, NLRP3, ubicado en el cromosoma 1 (1q44). Se han identificado aproximadamente 100 mutaciones diferentes, en su mayoría mutaciones sin sentido en el exón 3 de este gen, en pacientes con síndromes periódicos asociados con criopirina. En raras ocasiones se han identificado mutaciones sin sentido en los exones 4 y 6. Ciertas mutaciones resultan en un síndrome clínico específico, por ejemplo, Y570C, Y570F, F309S, F523L, solo se notifican en NOMID/CINCA graves. Otras mutaciones (por ejemplo, R260W, V198M, V262G, D303N) se han identificado en más de un cuadro clínico, incluso dentro de una misma familia. Esto sugeriría que puede haber influencias adicionales, ya sean genéticas o ambientales, que afectan la presentación clínica. También se han detectado portadores asintomáticos, principalmente en familias afectadas.

El gen NLRP3 se expresa particularmente en los glóbulos blancos (especialmente los neutrófilos) y en los condrocitos (células de cartílago). Codifica para la criopirina, una proteína involucrada en la formación de inflamasomas. Los inflamasomas son complejos de proteínas que se encuentran dentro de las células. Son importantes en el sistema inmunitario innato. Los cambios relacionados con la enfermedad en la criopirina dan lugar a la pérdida de un paso regulador que permite una mayor activación de la caspasa-1 y, por lo tanto, una mayor activación de la interleucina (IL)-1. La IL-1β activada es un potente estimulador de la cascada inflamatoria. La expresión del gen NLRP3 en condrocitos puede ser relevante para el dolor/hinchazón articular en FCAS y MWS y el crecimiento excesivo óseo en NOMID/CINCA. Este último no parece responder al bloqueo de los receptores de IL-1. La expresión en condrocitos también puede estar involucrada en el desarrollo de sordera neurosensorial en MWS y NOMID/CINCA.

El mecanismo por el cual el frío desencadena ataques en FCAS permanece desconocido.

No todos los casos de CAPS clínicamente típicos han tenido una mutación del gen NLRP3 identificada, particularmente la forma NOMID / CINCA. Se ha encontrado que las mutaciones somáticas, mutaciones genéticas que ocurren durante el desarrollo fetal, explican un pequeño número de casos aparentemente negativos a mutaciones. La mutación NLRP3 se detecta entonces solo en un porcentaje de células de la sangre periférica. Tales pruebas son difíciles y actualmente se realizan solo en un entorno de investigación.

¿cuáles son las características clínicas de la criopirina periódicas asociadas a síndromes?

Las características clínicas comunes a estas tres afecciones son ataques intermitentes o recurrentes que comprenden:

• Fiebre
• Erupción similar a la urticaria (ver a continuación)
• Dolor articular (artralgia)
• Conjuntivitis.

Además, cada síndrome tiene sus propias características clínicas distintivas (consulte la descripción de un síndrome específico).

¿Cuáles son las características de la erupción cutánea?

La erupción similar a la urticaria es la misma clínica e histológicamente en todas las formas de los síndromes periódicos asociados con criopirina. Característicamente:

• Suele ser el primer signo del síndrome.
• Se desarrolla en el nacimiento o poco después, o en la primera infancia.
• Es migratoria, lo que significa que las lesiones de la piel se mueven.
• Se puede presentar apariencia maculopapular o urticaria.
• Los síntomas tienden a ser atípicos para la urticaria, con picazón, ardor, calor y/o opresión, en lugar de picazón.
• las Lesiones duran menos de 24 horas.
• A menudo muestran un patrón diurno, siendo peor por la noche.
• la Intensidad varía entre los pacientes y entre los episodios.

Erupción del síndrome periódico asociado a criopirina

¿Cómo se diagnostican los síndromes periódicos asociados a criopirina?

Se debe considerar el diagnóstico de síndrome periódico asociado a criopirina en pacientes que presenten episodios recurrentes de fiebre, erupción cutánea, dolor articular e inflamación de los ojos, sin evidencia de infección o enfermedad autoinmune. Aunque todas estas son afecciones autosómicas dominantes, es posible que no siempre se obtengan antecedentes familiares positivos.

Un retraso en el diagnóstico de un síndrome periódico asociado a criopirina es común, ya que todas las formas son raras. Por lo general, se consideran los diagnósticos iniciales de infecciones virales y alergias. Este retraso en el diagnóstico y, por lo tanto, en el tratamiento, puede provocar daños en los órganos inducidos por la interleucina-1, como sordera y amiloidosis.

Los reactivos de fase aguda en sangre, como la velocidad de sedimentación eritrocitaria (VSG), la proteína C reactiva (PCR) y el amiloide A sérico (SAA), aumentan notablemente, incluso cuando el paciente está bien entre episodios. Se puede detectar anemia de enfermedad crónica y aumento del número de glóbulos blancos, especialmente neutrófilos.

La biopsia de piel de la erupción similar a la urticaria puede sugerir el diagnóstico de un síndrome periódico asociado a criopirina, ya que muestra un infiltrado neutrofílico perivascular y, a veces, peri-ecrino (alrededor de la glándula sudorípara) de la dermis reticular, sin mastocitos ni vasculitis. Esto es muy diferente de la urticaria normal (urticaria).

Existe una prueba comercial para secuenciar el exón 3 del gen NLRP3. Esto detectará la mayoría, pero no todas las mutaciones conocidas asociadas con síndromes periódicos asociados a criopirina.

¿Cuál es el tratamiento de los síndromes periódicos asociados a criopirinas?

Los tres síndromes clínicos responden muy bien a la terapia con antagonistas de la interleucina-1, como anakinra, rilonacept y canakinumab. Todos los pacientes con CAPS responden, siempre que se administre una dosis suficiente.

Anakinra

La gran eficacia del agente biológico anakinra, un antagonista de los receptores de IL-1, se ha demostrado en una serie de ensayos clínicos a gran escala en los que participaron muchos pacientes con síndromes periódicos asociados a criopirinas. Se administra en forma de inyección subcutánea diaria, y las reacciones a la inyección local (picor, hinchazón, enrojecimiento) son los efectos adversos más frecuentes. Anakinra es el estándar de atención para NOMID / CINCA y fue aprobado por la FDA para esta indicación en 2013. El rango de dosis varía: 0,5-1,5 mg/kg / día para FCAS, hasta 3,5 mg/kg/día para MWS y hasta 10 mg/kg/día para NOMID / CINCA grave en lactantes.

Nota: anakinra no está registrada ni subvencionada en Nueva Zelanda (marzo de 2011). En otros países, como Estados Unidos y Europa, su indicación registrada es artritis reumatoide.

Rilonacept

Rilonacept fue el primer tratamiento aprobado por la FDA para CAPS. Fue aprobado en 2008 para FCAS y MWS en adultos y niños a partir de los 12 años de edad. Rilonacept es una proteína de fusión dimérica que se une a la proteína accesoria del receptor de interleucina-1 y al receptor de IL-1 tipo 1. Se administra semanalmente en inyección subcutánea. En ensayos clínicos se han notificado reacciones adversas de intensidad leve a moderada, incluyendo reacciones locales en el lugar de inyección, infecciones del tracto respiratorio superior, cefalea, dolor articular y diarrea. Se han notificado dos muertes durante el tratamiento con rilonacept para CAPS: una por meningitis neumocócica y la otra por enfermedad de las arterias coronarias.

Canakinumab

Canakinumab también ha sido aprobado por la FDA (2009) para FCAS y MWS y ha sido aprobado a partir de los 4 años de edad. En Europa, ha sido aprobado para todas las formas de tapas. Canakinumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado dirigido específicamente contra la IL-1β. Se administra en inyección subcutánea cada 8 semanas. En un ensayo clínico en el que participaron 35 pacientes con CAPS, los efectos adversos notificados con frecuencia fueron nasofaringitis, rinitis, náuseas, diarrea y vértigo. No se notificaron reacciones locales en el lugar de inyección. Dos acontecimientos adversos graves notificados durante los ensayos fueron vértigo con glaucoma de ángulo agudo e infección recurrente del tracto urinario inferior con sepsis. El vértigo puede desarrollarse con mayor frecuencia en pacientes con sordera neurosensorial asociada con algunas formas de CAPS.

Se observa una respuesta dramática en cuestión de horas a días de la inyección para los síntomas diarios (fiebre, erupción cutánea, dolores de cabeza, dolor en las articulaciones, conjuntivitis) y reactivos de fase aguda en sangre. También se han notificado mejoras en las complicaciones a largo plazo en algunos pacientes con pérdida de audición, pérdida de visión, amiloidosis (enfermedad renal), retraso del crecimiento, pero no las anomalías óseas ni el retraso mental existente observados en NOMID/CINCA graves. Existen pruebas que sugieren que el inicio del tratamiento en niños muy pequeños puede prevenir o minimizar la discapacidad neurológica a largo plazo.

Se ha recomendado que los agentes anti-IL-1 de acción prolongada en niños muy pequeños se utilicen en combinación con profilaxis antibiótica e inmunización frente a Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae, como en la post-esplenectomía.

Los tratamientos que bloquean el efecto de la IL-1beta han tenido un efecto dramático en la calidad de vida de los enfermos de estos síndromes periódicos raros asociados a criopirina.