¿Está Seguro del Diagnóstico?

El síndrome de Buschke-Ollendorff (BOS) describe una afección autosómica dominante que abarca nevos del tejido conectivo y osteopoiquilosis. Los hallazgos de BOS en la piel son principalmente pápulas de color de piel a amarillo, que pueden fusionarse en placas. Como estos hallazgos cutáneos no son exclusivos del síndrome, se requieren tanto osteopoiquilosis como antecedentes familiares positivos para un diagnóstico seguro.

Hallazgos característicos en el examen físico

El diagnóstico inicial puede hacerse como un hallazgo incidental o en un paciente que presenta múltiples pápulas o placas sugestivas de BOS. En el examen físico, los hallazgos son variados, probablemente reflejando la diversidad genética. Las pápulas de color de piel a amarillentas pueden ser simétricas y extendidas, formando placas de varios centímetros de diámetro; o, dispersas y asimétricas con predilección por los brazos y las nalgas. Se ha informado de una variante segmentaria. A menudo descrita como mínimamente elevada, la erupción se ha comparado con «piel de cerdo» arrugada (Figura 1).

Figura 1.

Otras variaciones incluyen estriada y profundas lesiones nodulares, normalmente en flexuras. La mayoría de los casos se presentan en la edad adulta; sin embargo, se han notificado lesiones cutáneas de BOS en el primer año de vida.

La afectación ósea de BOS se denomina osteopoiquilosis. La osteopoiquilosis es un trastorno óseo hiperostótico caracterizado por focos de calcificación ectópicos que aparecen en rayos X como densidades focales redondas u ovaladas, de 1 a 10 mm de diámetro (Figura 2). Estas lesiones se localizan con mayor frecuencia en los huesos largos, las manos, los pies y la pelvis. En general, hay una predilección por las epífisis y metáfisis de los huesos; sin embargo, las costillas, el cráneo y la columna vertebral casi nunca están involucrados. Estas lesiones se consideran no patológicas y asintomáticas, sin una mayor propensión a la fractura. Si bien la osteopoiquilosis suele ser un hallazgo incidental, los informes han indicado que la afección puede comenzar en la infancia, con lesiones características que alcanzan su forma final durante la pubertad.

Figura 2.

La asociación de hallazgos de piel y hueso fue referida como dermatofibrosis lenticular diseminada por Abraham Buschke y Helene Ollendorff Curth en su informe original de 1928. El epónimo póstumo no fue propuesto hasta 1979 por Schimpf et al. Existen considerables discrepancias en la terminología de las organizaciones de referencia en la bibliografía. La dermatofibrosis lenticular diseminada se invoca con mayor frecuencia para describir la forma colagenosa de las lesiones cutáneas que se encuentran en el síndrome, mientras que el elastoma juvenil se usa para lesiones donde predomina el tejido elástico. Algunos informes proponen que las lesiones cutáneas de BOS son nevos de tejido conectivo de tipo elástico exclusivamente.

En este momento, se acepta generalmente que el término BOS abarca nevos con predominancia de fibra colágena y elástica, con la advertencia de que la mayoría de los casos parecen ser del tipo de fibra elástica.

Resultados esperados de los estudios diagnósticos

De forma concordante, hay un espectro de hallazgos en el análisis histológico de lesiones cutáneas en BOS (Figura 3). Esto incluye áreas mal demarcadas de paquetes de colágeno dérmico aumentado, dispuestas de forma desordenada, sin aumento aparente de fibroblastos en el tipo colagénico. El tipo de fibra elástica muestra un marcado aumento en la cantidad de fibras elásticas, que pueden estar presentes como bandas anchas e interconectadas sin signos manifiestos de degeneración. Muchas lesiones tienen características de ambas.

Figura 3.

En el examen físico, las pápulas y/o placas de color amarillo a carne mencionadas anteriormente no están asociadas con prurito u otras quejas. Una historia familiar cuidadosa es esencial para detectar la EBO, y es importante tener en cuenta que los miembros de la familia pueden tener diferentes manifestaciones de la enfermedad. Los hombres son más propensos a padecer las anormalidades óseas de la osteopoiquilosis. Se deben obtener radiografías de las extremidades superior e inferior y de la pelvis para evaluar la osteopoiquilosis.

La biopsia de la piel debe teñirse con Verhoeff-van Gieson u orceína para tejido elástico. Es importante obtener una muestra de la piel normal circundante para compararla con el tejido de los nevos sospechosos del tejido conectivo, ya que las anomalías del colágeno y la elastina pueden no ser fácilmente aparentes de otro modo. Una escisión elíptica fina con piel normal en un extremo y la piel afectada en el otro puede seccionarse longitudinalmente.

Confirmación del diagnóstico

El diagnóstico diferencial de BOS incluye muchos otros síndromes y afecciones que involucran lesiones cutáneas con aumento de colágeno o elastina. El reconocimiento temprano de BOS puede ayudar al médico y al paciente a evitar un examen innecesario, costoso y potencialmente doloroso para otras afecciones más preocupantes. Dado que la BOS tiene una presentación clínica tan variada, es fundamental combinar un fuerte índice de sospecha con una historia familiar exhaustiva. Con este fin, las presentaciones alternativas pueden representar un forme fruste (un fenotipo abortivo atenuado) de BOS con elastoma juvenil y elastorrexis papular que representan ejemplos primarios.

Muchas otras genodermatosis que tienen presentaciones variables similares se incluyen en el diagnóstico diferencial de BOS.

Otros nevos del tejido conjuntivo, como el naevus anelástico o elastorrhexis papular, son importantes en el diferencial. Debido a su similitud, algunas de estas condiciones incluso se han propuesto como formas alternativas de BOS, como se señaló anteriormente. El Naevus anelasticus aparece como pápulas perifoliculares pequeñas, de color amarillento a rosa en el tronco, lo que resulta en una apariencia «arrugada», mientras que representa histológicamente la ausencia focal de fibras elásticas.

La elastorrexia papular se presenta como pápulas simétricas no foliculares en el tronco y a veces en las extremidades, mostrando histológicamente una disminución y fragmentación de las fibras elásticas. Es importante destacar que estas pápulas no tienen potencial para fusionarse en placas. Cuando estos nevos están involucrados en síndromes complejos como pseudoxantoma elástico (PXE) y colagenoma cutáneo familiar, no hay compromiso óseo. En PXE, hay laxitud de la piel del cuello, la axila o la ingle, junto con rayas angioides (nb, bandas que irradian desde el disco óptico) o síntomas cardiovasculares asociados (claudicación intermitente, calcificación de los vasos sanguíneos).

De manera similar, el colagenoma cutáneo familiar puede tener hallazgos cardíacos relacionados con ningún hallazgo óseo. El colagenoma cutáneo familiar también se relaciona con anomalías hormonales. Muchas pacientes experimentan un empeoramiento de los síntomas durante el embarazo. Los colagenomas también se han descrito junto con angiofibromas en neoplasia endocrina múltiple (NEM) tipo 1.

Dado que el parche de piel de zorro que se encuentra a menudo en la esclerosis tuberosa (ST) representa un tipo de nevo del tejido conectivo, hay que hacer una distinción importante. Aunque el ST es una enfermedad autosómica dominante, más del 50% de los casos de ST se han atribuido a mutaciones nuevas, por lo que es posible que no haya antecedentes familiares para confirmar el diagnóstico. La aparición de un parche de piel de cebra debe llevar a una búsqueda exhaustiva de lesiones características de TS-angiofibromas, con mayor frecuencia ubicadas en los pliegues nasolabiales, en las mejillas y en la barbilla; fibromas periungueales (tumor de Koenen); hojas de fresno, máculas hipopigmentadas y picaduras dentales. Uno también puede esperar encontrar signos neurológicos, con epilepsia como resultado de tubérculos en la corteza y subcortex.

Por último, se han descrito neoplasias de casi todos los órganos con ST, que con mayor frecuencia ocurren en el corazón, los riñones, los pulmones, los huesos y el sistema gastrointestinal (GI). En casos equívocos, se dispone de pruebas genéticas para detectar TSC, y hasta el 80% de los casos presentan una mutación identificable.

La elastosis perforante serpingosa también representa un defecto en el tejido elástico, que ocurre tanto en formas idiopáticas como inducidas por medicamentos (secundarias a la d-penicilamina) y con afecciones sistémicas como el síndrome de Down, el síndrome de Ehlers-Danlos y el síndrome de Marfan. La fisiopatología de la afección es considerablemente distinta de la BOS, con inflamación granulomatosa que conduce a la destrucción del tejido conectivo y la invasión de histiocitos fagocíticos, lo que finalmente resulta en fibrosis. Clínicamente, esto resulta en pápulas y placas hiperqueratóticas arqueadas, y una historia clínica cuidadosa también puede sugerir este diagnóstico.

¿Quién está en Riesgo de Desarrollar esta Enfermedad?

BOS sigue siendo un síndrome poco frecuente, con aproximadamente 100 casos conocidos notificados en la literatura y una incidencia estimada de 1:20.000. Como se trata de una afección autosómica dominante, uno puede esperar ver hallazgos similares en miembros de la familia, pero debido a la penetrancia incompleta y/o diferentes estados de cigosidad, los cambios fenotípicos pueden variar considerablemente. Por lo tanto, una historia que sugiera cambios óseos o cutáneos en un individuo que presenta pápulas o placas características puede guiar al médico a un diagnóstico de BOS. Si bien muchos de los hallazgos, tanto en la piel como en los huesos, se han reportado en adultos, los niños pueden y a menudo han demostrado manifestar ambos tipos de lesiones desde una edad temprana.

¿Cuál es la Causa de la Enfermedad?

Se ha reportado que el BOS está asociado con una mutación de pérdida de función en LEMD3 (también conocida como MAN1), codificando una proteína de membrana nuclear interna y localizada en el cromosoma 12. Las mutaciones en esta región se han asociado con perturbaciones de las vías de la Proteína Morfogénica Ósea (BMP) y del Factor de Crecimiento Transformador β (TGF β); es decir, pérdida de antagonismo en estas vías, lo que es consistente con los hallazgos clínicos. Los estudios in vitro de fibroblastos cultivados de individuos afectados por BOS muestran un aumento marcado de la producción de elastina, correlacionado con un aumento del ARNm de elastina.

El análisis de fibroblastos de sitios cutáneos no afectados y no lesionados muestra resultados diferentes, ya sea sin aumento en la producción de elastina o niveles similarmente altos de producción de elastina en comparación con los fibroblastos de las lesiones cutáneas. Esto puede reflejar mosaicismo en los individuos afectados, como se explica a continuación.

Un mecanismo propuesto para las manifestaciones variables de las lesiones cutáneas en BOS es la pérdida de heterogeneidad. La forma más leve del síndrome (en este caso, pápulas simétricas) ocurre como una genodermatosis no mosaica. Una pérdida de heterocigosidad para el mismo alelo daría lugar a una manifestación más severa (placas más grandes en BOS), aunque en una región más localizada geográficamente. Ambos tipos pueden coexistir en BOS, con áreas de afectación más leve, así como cambios más graves (es decir, pápulas simétricas y placas grandes).

Un hallazgo interesante de los análisis genéticos de BOS ha demostrado que la melorreostosis, una anomalía de las extremidades óseas caracterizada por displasia mesenquimatosa con ensanchamiento de la corteza ósea que conduce al dolor y la deformidad física, también se localiza en la región LEMD3. Esto explica por qué muchas personas que tienen osteopoiquilosis también tienen familiares con melorreostosis.

Sin embargo, se ha demostrado que la melorreostosis esporádica ocurre sin compromiso de LEMD3. Combinado con un informe reciente de que se ha demostrado que el BOS existe en una familia sin alteraciones en la región LEMD3, esto sugiere una mayor heterogeneidad en los mecanismos moleculares del BOS. Se requiere una investigación adicional para establecer una correlación fenotipo-genotipo más clara en BOS.

Desde un punto de vista fisiopatológico, las lesiones óseas en osteopoiquilosis histológicamente representan trabéculas engrosadas de hueso lamelar. Las lesiones cutáneas pueden ser predominantemente colagenosas o compuestas de fibras elásticas. En este último, se ha demostrado que las fibras elásticas carecen de un componente microfibrilar, de modo que solo está presente la elastina electrolúcida.

Implicaciones sistémicas y complicaciones

Dado que el diagnóstico de BOS requiere hallazgos óseos compatibles con osteopoiquilosis, esta debe ser la primera consideración. Se enfatiza de nuevo que la osteopoiquilosis es una condición benigna sin síntomas o propensión a fracturas patológicas, como se encuentra en otras anormalidades óseas. Vale la pena reiterar que algunos pacientes seleccionados en familias con síndrome de ovulación ovárica también pueden tener melorreostosis, presentando dolor óseo, deformidad y rango de movimiento limitado. Desafortunadamente, la melorreostosis a menudo es progresiva, inicialmente controlada con analgésicos, fisioterapia y anestésicos regionales, pero los casos intratables pueden eventuarse en la amputación quirúrgica.

Opciones de tratamiento

Dado que el BOS es generalmente benigno y asintomático, no se requiere tratamiento per se. La escisión quirúrgica de las lesiones dérmicas se puede realizar para la cosmesis o, en raras ocasiones, si el compromiso limita la movilidad. Este último ha sido causado por lesiones en las manos.

Abordaje terapéutico óptimo para esta Enfermedad

Tras la presentación, es esencial una revisión exhaustiva de los sistemas y los antecedentes familiares. No debe haber quejas sistémicas atribuibles a un proceso fisiopatológico separado. La mayoría de los pacientes con SBO reportarán a familiares con lesiones en la piel y/o lesiones óseas. BOS se ha postulado para ser subestimado debido a su naturaleza benigna y limitada de penetración.

Se deben realizar radiografías de las extremidades superior e inferior, junto con la pelvis, para identificar focos hiperintensos característicos que representan áreas de calcificación ectópica. La mayoría de los casos no requieren estudios de imagen adicionales a menos que haya preocupaciones sobre otras afecciones, como la enfermedad ósea de Paget. Se pueden realizar exploraciones con radionúclidos para mostrar la ausencia de captación en BOS.

El análisis histológico de muestras de tejido a menudo sugiere un diagnóstico de BOS, especialmente en casos con antecedentes familiares negativos.

El tratamiento del paciente

La atención a largo plazo se centra en la tranquilidad, con un examen de seguimiento para detectar hallazgos en la piel y los huesos. Es valioso identificar afecciones de la piel que el paciente puede atribuir erróneamente como parte de su síndrome.

Escenarios clínicos inusuales a Tener en cuenta en el Tratamiento del Paciente

En general, el síndrome de Buschke-Ollendorff es un proceso benigno sin efecto en la esperanza de vida y sin implicaciones médicas. Debido a la gran heterogeneidad en la presentación de la SBO, tanto las características como la localización de las lesiones varían. Por ejemplo, solo un reporte de caso de BOS describe a un individuo con lesiones cutáneas pruriginosas en el cuero cabelludo.

Si bien los hallazgos en la piel y los huesos suelen ser las únicas manifestaciones de BOS, ha habido numerosos informes de casos que describen supuestas asociaciones con histiocitomas, otosclerosis, anomalías oculares, lesiones pigmentadas, baja estatura, microcefalia y problemas de aprendizaje. De manera similar, la osteopoiquilosis también se ha descrito junto con una amplia variedad de afecciones dermatológicas, incluidos fibromas de la cavidad oral, queloides, esclerosis sistémica y queratodermos palmoplantar. Estos pueden ser eventos aleatorios o representaciones de mutaciones diferentes, pero en cualquier caso, se debe alertar al médico sobre la posibilidad de que coexistan condiciones con BOS.

¿Cuál es la Evidencia?

Buschke, A, Ollendorff, H. «Ein Fall von Dermatofibrosis lenticularis disseminata and osteopathia condensans disseminata». Derm Wschr. vol. 86. 1928. p 257-62. (El informe de caso inicial del Dr. Abraham Buschke y la Dra. Helene Ollendorff Curth, donde comentaron la presentación de dermatofibrosis lenticular diseminada y osteopoiquilosis en una mujer de 41 años de edad.)

Morrison, JGL, Jones, EW, Macdonald, DM. «Elastoma juvenil y osteopoiquilosis (síndrome de Buschke-Ollendorff)». Br J Dermatol. vol. 97. 1977. p 417-22. (Este amplio estudio que abarca 16 pacientes de siete familias diferentes con BOS establece patrones de participación en BOS y de las características del síndrome de down.)

Giro, MG, Duvic, M, Smith, LT, Kennedy, R, Rapini, R, Arnett, FC. «Síndrome de Buschke-Ollendorff asociado con una producción elevada de elastina por fibroblastos de piel afectados en cultivo». J Invest Dermatol. vol. 99. 1992. p 129-37. (En este estudio, se cultivaron fibroblastos de pacientes con BOS y se encontraron diferentes niveles de producción de elastina en la piel lesionada y no lesionada entre dos individuos, lo que subraya la heterogeneidad genética observada en BOS.)

Ehrig, T, Cockerell, CJ. «Síndrome de Buschke-Ollendorff: reporte de un caso e interpretación del fenotipo clínico como manifestación segmentaria tipo 2 de una enfermedad de la piel autosómica dominante». J Am Acad Derm. vol. 49. 2003. p 1163-6. (Una discusión muy intrigante sobre la herencia de BOS con referencia específica a las manifestaciones segmentarias de un rasgo cutáneo autosómico dominante y los mecanismos detrás de las variadas presentaciones clínicas de BOS.)

Hellemans, J, Preobrazhenska, O, Willaert, A, Debeer, P, Verdonk, PC, Costa, T. «Las mutaciones de pérdida de función en LEMD3 resultan en osteopoiquilosis, síndrome de Buschke-Ollendorff y melorreostosis». Nat Genet. vol. 36. 2004. p 1213-8. (Este importante estudio estableció una región mutada que se postula que causa BOS. Desde entonces, varios artículos han encontrado mutaciones similares en esta región que causan BOS, lo que vincula estrechamente esta mutación con la enfermedad. Esta publicación explica más a fondo los posibles mecanismos de la enfermedad que surgen de la mutación; específicamente con respecto a las vías TGF-β y BMP.)

Yadegari, M, Whyte, MP, Mumm, S, Phelps, RG, Shanske, A, Totty, WG. «Buschke-Ollendorff syndrome: Absence of LEMD3 mutation in an affected family» (en inglés). Arch Derm. vol. 146. 2010. pp 63-68. (Si bien muchos libros de texto importantes han declarado definitivamente que se ha determinado la base genética de BOS, este artículo presenta una presentación familiar de BOS que no exhibe mutaciones en la región LEMD3, lo que sugiere que tal vez se necesita una aclaración adicional en cuanto a las vías genéticas y moleculares específicas de BOS.)