Introducción
La renovación y regeneración de células o tejidos son los dos principales requisitos de desarrollo de los organismos adultos. Ambos procesos tienen como punto de partida una población de células madre, normalmente localizadas en un entorno específico llamado «nicho» , que les proporciona las señales necesarias para mantener las propiedades de tallo, o para diferenciarse de los diferentes tipos de células requeridos (Figura 1). La proliferación y diferenciación de células madre deben coordinarse con la muerte de las células que necesitan ser reemplazadas. Además, procesos como la migración celular, la epigenética y la comunicación celular,también son necesarios para una renovación celular adecuada . Los tonos de renovación rápida pueden reconocerse por una mayor actividad mitótica. Por el contrario, los tejidos de renovación lenta contienen menos mitosis, y es posible que no se reconozcan fácilmente en áreas no renovadoras que también pueden presentar algo de mitosis . Las decisiones sobre el destino de las células madre durante la proliferación influyen directamente en la renovación de los tejidos y la homeostasis. Por lo tanto, es fundamental comprender los mecanismos regulatorios que sustentan una división y diferenciación de células equilibradas. Las señales extracelulares (por ejemplo, microambiente tisular, ROS intracelulares y citocinas), así como los factores intracelulares (por ejemplo, maquinarias epigenéticas, factores de transcripción y respuesta al daño del ADN) son responsables de la regulación de la división de células madre.
figura 1: Las células madre proliferan, dando surgimiento a los progenitores que a partir de entonces reciben las señales para diferenciarse. Las células envejecidas reciben señales para morir.
Las células madre muestran tres opciones posibles de división: división asimétrica, en la que se originan una célula madre y una célula hija comprometida; compromiso simétrico, que contiene dos células hijas comprometidas; y división simétrica,que produce dos células hijas que mantienen las propiedades de las células madre Figura 2. Aunque se podría predecir que la división asimétrica es el único mecanismo que permite el mantenimiento de una población estable de células madre, los datos actuales de los experimentos de trazado de líneas demostraron que en la mayoría de los tejidos, el equilibrio entre la proliferación de células madre y la generación de resortes diferenciales se logra a nivel de toda la población de células madre.La pérdida de células madre debido a la diferenciación o el daño celular, induce la división simétrica para llenar este vacío . Después de la división de células madre, las células que siguen el proceso de diferenciación pasan por diferentes etapas que se definen por una combinación de factores de transcripción que controlan la actividad del repertorio apropiado de genes, y permiten su compromiso y diferenciación terminal. Para cada línea celular,el producto final de la secuencia de decisiones es un tipo celular diferenciado específico Figura 3a. En la mayoría de las circunstancias, la identidad celular, el producto de la diferenciación normal, se establece en los tejidos, y su mantenimiento es crucial para la función normal del tejido. Dicha estabilidad se consigue a través de la regulación epigenética-por ejemplo, desmetilación y acetilación de histonas – que da lugar a patrones heredables de expresión génica específica de tejidos .
figura 2: Patrón de división de células madre.
a) Durante la división asimétrica, las células madre dan lugar a una célula madre, que mantiene la población de células madre, y una célula que se compromete a la diferenciación.
b) Durante el compromiso simétrico, la división de células madre da lugar a dos células hijas que se comprometieron con la diferenciación.
c) Durante la división simétrica, la división de células madre da lugar a dos células madre. Como se explica en el texto, los datos experimentales actuales indican que los tres modos de división pueden ocurrir mientras se mantiene la población de células madre.
Sin embargo, la pérdida de identidad celular puede ocurrir. De hecho, las células del disco imaginal de Drosophila son capaces de transdeterminar y adquirir un nuevo destino en adultos después del trasplante . En esta situación, las señales extracelulares parecen reprogramar algunas células precursoras o diferenciadas para adquirir características de un estado madre más o un nuevo estado diferenciado. Hay dos mecanismos por los que una célula puede cambiar su identidad: la desdiferenciación y latransferenciación. La desdiferenciación se refiere al proceso por el cual una célula diferenciada o comprometida adquiere características de una célula menos madura Figura 3b. El ejemplo más dramático de desdiferenciación es la conversión in vitro de células diferenciadas terminales en células pluripotentes (células troncales pluripotentes inducidas, IPSC), por la sobreexpresión de un número limitado de factores de transcripción . La transdiferenciación, por el contrario, ocurre cuando una célula diferenciada cambia su programa transcripcional y se convierte en otro tipo de célula diferenciada. El proceso puede ocurrir a través de un paso intermedio de desdiferenciación hacia una etapa de madurez mínima antes de la conversión en la nueva célula diferenciada, o directamente, sin la etapa intermedia Figura 3c-d.La conversión directa de fibroblastos en mioblastos por la expresión ectópica de MioD es un ejemplo del segundo proceso .
figura 3: Esquemas de diferenciación, desdiferenciación y diferenciación trans.
a) Durante la diferenciación normal, las células madre dan lugar a células comprometidas que a su vez se diferencian en diferentes tipos de células.
b) La desdiferenciación consiste en la adquisición de propiedades de células madre por una célula diferenciada. La diferenciación trans puede ocurrir de forma directa o indirecta.
c) Durante la diferenciación trans directa, una célula diferenciada adquiere el programa transcripcional de otro tipo de célula, generalmente estrechamente relacionada, como por ejemplo, las células pancreáticas exocrinas a endocrinas, convirtiéndose en una célula diferenciada diferente.
d) Durante la diferenciación trans indirecta, una célula diferenciada se desdiferenciaantes de adoptar el nuevo programa de transcripción del otro tipo de célula.
La desdiferenciación y la transdiferenciación también ocurren de forma natural en respuesta a una lesión o pérdida de tejido .La desdiferenciación, por ejemplo, ocurre naturalmente durante la regeneración limb en los anfibios urodele. Después de la amputación de una extremidad,las células adyacentes a la herida se desdiferencian, formando un blastema que consiste en células indiferenciadas que proliferan y,finalmente, se rediferencian en el mismo tipo de célula para crear todos los componentes de la extremidad perdida. La transdiferenciación natural ocurre indirectamente: en primer lugar, la célula se desdiferenciaay luego se activa el programa de desarrollo natural, lo que permite a la célula diferenciarse en el nuevo linaje. Tsonis y colaboradores describieron un mecanismo natural de transdiferenciación en un tritón. Descubrieron que cuando se extirpan las lisas, las células epiteliales pigmentadas de la iristransferenciada dorsal se regeneran y el tejido que falta se regenera. Para lograrlo, las células epiteliales pigmentadas deben primero desdiferenciarse y proliferarse para crear nuevas células del cristalino, y luego diferenciarse en células maduras del cristalino . En ambas situaciones-desdiferenciación y redifferenciación en el mismo tipo de célula o transdiferenciación a un nuevo tipo de célula – una compleja red de vías de señalización puede controlar el programa transcripcional adquirido por cada célula en el punto de tiempo perfecto.
hus, el control espaciotemporal de la expresión génica se requiere continuamente durante la homeostasis animal y durante un proceso generativo. Sin embargo, durante la regeneración, las células deben adaptarse a la nueva situación, lo que requiere tomar más decisiones a nivel celular, a menudo incluyendo procesos de diferenciación y transdiferenciación que durante la fase hogareña son escasos.
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