Resumen
Antecedentes: Quinasa dependiente de ciclina 7 (CDK7) se ha reconocido como una de las dianas terapéuticas potenciales en los cánceres impulsados por Myc. Anteriormente, sintetizamos inhibidores selectivos irreversibles de CDK7 y demostramos una inhibición significativa de la proliferación de células TNBC y HCC mediante la regulación descendente de c-Myc y MCL-1. Además, informamos YPN-005 de los datos preclínicos con caracterización biológica.
Métodos: Se midió la actividad antiproliferativa de YPN-005 en líneas celulares tumorales sólidas con amplificación Myc y en células cancerosas hematológicas con sobreexpresión de MCL-1. Para investigar el mecanismo de acción de YPN-005, se analizaron los niveles de expresión de FOSFOARN polimerasa II, FOSFOARN CDK2 y CDK4, BClXL, PARP escindido, c-Myc y MCL-1 mediante análisis de Western Blot. La ocupación de CDK7 se determinó mediante una sonda de moléculas pequeñas biotiniladas tras la incubación de células TNBC, HCC, AML y hPBMC con YPN-005. La eficacia terapéutica de YPN005 se evaluó en el modelo de ratón xenoinjerto TNBC y HCC.
Resultados: apoptosis inducida por el tratamiento YPN-005 y detención del ciclo celular. La selectividad de YPN-005 en CDK7 se confirmó en el ensayo de panel de 468 quinasas. YPN-005 inhibió significativamente la proliferación de TNBC, cáncer de mama ER+, CHC, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), páncreas, próstata y varios tipos de células cancerosas sanguíneas, y se determinaron CI50 en un rango de 1 a 20 nM. La inhibición de la proliferación celular se acompañó de una regulación descendente de la fosforilación de ARN POLI, expresión de c-Myc y MCL-1. Lavado de ensayo de Western Blot demostró que YPN-005 irreversiblemente bloqueado ARN PolII fosforilación. Además, YPN-005 reguló a la baja el punto de control inmunitario adaptativo PD-L1 por el agotamiento de c-Myc en TNBC. Se observó una ocupación de CDK7 superior al 90% en células TNBC, HCC y LMA con 100 Nm de YPN-005. Los modelos de xenoinjertos in vivo de TNBC y CHC mostraron que la administración oral diaria de YPN-005 durante 21 días (una vez y 10~20 mg/kg) inhibió de manera eficiente el crecimiento del tumor. Todos los ratones sobrevivieron y no hubo cambios significativos en sus perfiles hematológicos.
Conclusión: Nuestros hallazgos indican que el YPN-005 es un inhibidor de CDK7 potente, selectivo y disponible por vía oral que se puede utilizar para el tratamiento de pacientes con cáncer que sobreexpresan Myc y MCL-1. Estos datos apoyan la justificación para avanzar en YPN-005 hacia estudios habilitantes para IND.Formato de cita: Jakyung Yoo, Jun Hee Lee, Mi Jung Lee, Kang Woo Lee, Ji Eun Min, Jinhwan Kim, Ki-Nam Min, Da – Hye Jeon, Dae Seong Lim, Kwang-Ok Lee. YPN-005, un inhibidor oral de CDK7, muestra una actividad antitumoral significativa en tumores sólidos amplificados de Myc y cáncer de sangre sobreexpresado de MCL-1 . En: Actas de la Reunión Anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer 2020; 2020 27-28 de abril y 22-24 de junio. Philadelphia( PA):AACR; Cancer Res 2020;80(16 Suppl): Abstract nr 4849.
