¿Qué es la migración celular y cuál es su relevancia fisiológica?
La migración celular es el movimiento dirigido de una sola célula o un grupo de células en respuesta a señales químicas y / o mecánicas. Es un proceso celular fundamental que se produce a lo largo de la vida, comenzando durante el desarrollo embrionario y continuando hasta la muerte, y a veces puede contribuir a estados patogénicos en la enfermedad.
En un embrión en desarrollo, la migración celular es el factor impulsor de varios eventos morfogenéticos. Por ejemplo, durante la gastrulación en embriones muy tempranos, grupos de células migran como láminas para formar las tres capas germinales. Posteriormente, las células de las capas germinales migran a varios lugares objetivo, donde se especializan en distintas poblaciones celulares que conforman varios tejidos u órganos en el embrión.
En organismos adultos, la migración celular ocurre durante procesos celulares vitales como la renovación y reparación de tejidos, en los que las células viejas o dañadas son reemplazadas por la migración de células recién formadas de las capas de tejido subyacentes. Estos eventos son esenciales para mantener la integridad de los tejidos y la homeostasis. La migración celular también juega un papel en la mediación de las respuestas inmunitarias durante las infecciones, en las que las células fagocíticas, como los neutrófilos que circulan en el torrente sanguíneo, migran a los tejidos infectados y destruyen los patógenos invasores.
Mientras que, por un lado, la migración celular es vital para mantener la salud de los tejidos y la homeostasis, por otro lado, los eventos migratorios indeseables son factores causantes de una serie de estados patológicos, como enfermedades inflamatorias, cánceres, etc. Por lo tanto, la migración de las células tiene que ser un proceso estrechamente controlado, tanto en el tiempo como en el espacio, para mantener un estado homeostático en un organismo .
Migración celular como un proceso cíclico
La migración de una sola célula o de un grupo de células se considera un proceso cíclico, que implica la polarización de las células en respuesta a señales migratorias, la extensión de protuberancias filopodiales o lamelipodiales, la formación de adherencias entre la célula y la matriz subyacente, y el empuje de las células sobre las adherencias como resultado de las fuerzas de tracción generadas por las adherencias.
Polarización de las células migratorias: El primer paso en la migración direccional es la polarización de las células, durante la cual el frente y la parte posterior de la célula se vuelven diferentes en estructura y composición molecular. La familia de GTPasas Rho, principalmente Rac, Cdc42 y Rho, son uno de los reguladores clave de la polarización celular, y cada uno de ellos muestra actividad localizada en las células . Mientras que el Rac y el Cdc42 muestran actividad localizada en el borde de ataque, el Rho activo se acumula en los lados y la parte posterior de la célula. Cdc42 también regula el MTOC para localizarlo delante del núcleo, más cerca del borde de ataque. Esto está mediado a través del efector Cdc42 PAR6, que forma el complejo de polaridad «PAR» junto con PAR3 y aPKC; aPKC se une a las subunidades de tubulina en los microtúbulos de nueva formación y los ancla en el borde de ataque. El montaje de los microtúbulos hacia el borde de ataque facilita la entrega de carga (membrana y proteínas) que se utilizan en la formación de protuberancias celulares .
Extensión de protuberancias: Una célula polarizada comienza a presentar protuberancias basadas en actina en su borde de ataque, como lamelipodia o filopodia. Los laminipodios se forman como redes ramificadas y dendríticas de filamentos de actina, y por lo tanto son capaces de empujar a lo largo de un tramo más amplio de la membrana. Los filopodios, por otro lado, se forman como haces paralelos de filamentos de actina, y tienen funciones principalmente en la detección de las propiedades físicas del entorno extracelular. Los mecanismos moleculares que impulsan la formación de estas protuberancias son diferentes; los lamelipodios están formados por las proteínas del complejo Arp2/3, que se unen a los lados de los filamentos preexistentes e inician el ensamblaje de filamentos más nuevos que se ramifican desde el filamento original. La actividad del complejo Arp2/3 está regulada por la familia de proteínas Avispa/Onda, que a su vez están reguladas por las GTPasas Rho. El ensamblaje filopodial se produce a través de un mecanismo de fresado de banda de rodadura, en el que los monómeros de actina se agregan a un extremo (con púas) y se desmontan en el otro extremo (puntiagudo) en un estado estacionario. Una serie de proteínas de unión a actina como Ena/Vasp, fascina, ADF / cofilina y proteínas de tapado regulan la velocidad de ensamblaje de actina filopodial .
Formación de adherencias: La extensión de las protuberancias se acompaña del ensamblaje de estructuras moleculares llamadas adherencias focales que conectan el citoesqueleto de actina con la matriz extracelular (MCE). Esto a menudo se inicia por interacciones entre los componentes de la MEC (ligandos) y los receptores (principalmente integrinas) en las superficies celulares, que luego activan distintas vías de señalización intracelular y causan el reclutamiento secuencial de varias proteínas de andamiaje, señalización y reguladoras a los sitios de adherencias focales.
Las adherencias focales cumplen dos funciones importantes en el borde de ataque: como sitios de tracción contra los cuales las células generan fuerzas tensionales para empujarse hacia adelante, y como mecanosensores que transmiten información sobre las propiedades físicas de la matriz al interior de la célula. Las fuerzas tensionales se generan debido a la interacción de haces de miosina con filamentos de actina anclados en sitios focales de adhesión, y la actividad contráctil entre los dos conjuntos moleculares.
Las capacidades migratorias de las células dependen de la fuerza de las adherencias focales, que está influenciada por factores como la densidad del ligando, la densidad del receptor y la afinidad entre el ligando y el receptor. Por ejemplo, las células que migran rápidamente tienen muy pocos grupos de integrinas y, por lo tanto, estas células forman muy pocas adherencias submicroscópicas. Las células con grupos de integrinas distribuidos uniformemente forman adherencias más pequeñas llamadas complejos focales que estabilizan las protuberancias, pero también pueden disociarse fácilmente, lo que conduce a una migración eficiente. Por otro lado, las células con adherencias focales maduras son altamente adherentes y, por lo tanto, no son migratorias o se mueven lentamente .
Desmontaje de adherencias: El desmontaje de adhesión se produce tanto en el borde de ataque como en la parte posterior de las células migratorias. En el borde de ataque, las adherencias más antiguas en la base de la protuberancia generalmente se desmontan; sin embargo, algunas de ellas no lo hacen y en su lugar crecen en ensamblajes moleculares más maduros. El desmontaje de adherencias en la parte delantera está regulado por quinasas como =FAK y Src, así como por fosfatasas . Varios estudios en esta área han llevado a un modelo para la vía de señalización mediada por Src/FAK, en la que las formas activas de estas quinasas conducen a la activación de Rac y Erk. La respuesta final es la rotación de adherencias en respuesta a las señales de activación. La rotación de adhesión en la parte posterior es esencial para la retracción de la cola y la protuberancia hacia adelante de las células, y está regulada principalmente por la contractilidad del filamento de actina dependiente de la miosina II . Además, se sabe que los niveles intracelulares de calcio juegan un papel clave en la regulación de este evento subcelular .
