Los tumores carcinoides son neoplasias malignas poco frecuentes que surgen de células de enterocromafina localizadas típicamente en el tracto gastrointestinal o los pulmones.1 En el momento del diagnóstico, 20 a 30% de los pacientes tienen enfermedad diseminada y presentan síndrome carcinoide, caracterizado por rubefacción vasomotora cutánea, diarrea secretora y broncoespasmo.1,2 El síndrome es causado por la liberación tumoral de serotonina y otras sustancias vasoactivas. En 50 a 60% de estos pacientes con síndrome carcinoide, se pueden encontrar lesiones cardíacas de algún grado. Clásicamente, el engrosamiento endocárdico fibroso similar a una placa causa retracción y fijación de las válvulas cardíacas del lado derecho, lo que a menudo conduce a insuficiencia cardíaca derecha grave.3-6

Los datos sobre la supervivencia de los pacientes con cardiopatía carcinoide han sido algo contradictorios; la mediana de las tasas de supervivencia de los pacientes en las series notificadas varía de menos de 1 año a más de 4 años.6-8 Además, la mayoría de estos datos incluyen pacientes diagnosticados y tratados entre 1980 y 1990. Desde 1990, los análogos de la somatostatina, la desarterialización de las arterias hepáticas y, más recientemente, el reemplazo de válvulas cardíacas se han utilizado ampliamente. La importancia de esto para el desenlace de los pacientes con cardiopatía carcinoide se comprende de forma incompleta. El objetivo del presente estudio es describir el pronóstico de los pacientes con enfermedad carcinoide metastásica y la evidencia ecocardiográfica de enfermedad cardíaca carcinoide observada en Mayo Clinic durante las últimas 2 décadas.

Métodos

Selección de pacientes

El estudio fue aprobado por el Comité de Revisión Institucional. De 1981 a 2000, 270 pacientes con carcinoide metastásico y síndrome carcinoide fueron remitidos para evaluación ecocardiográfica en Mayo Clinic, Rochester, Minnesota. El diagnóstico de enfermedad carcinoide metastásica se basó en la revisión de registros externos, muestras de patología, tomografía computarizada toracoabdominal y niveles elevados de ácido acético 5-hidroxiindol (5-HIAA) en una muestra de orina de 24 horas. Los ecocardiogramas estaban clínicamente indicados debido a síntomas o hallazgos físicos de cardiopatía valvular o evaluación preoperatoria antes de una hepatectomía parcial. En 200 pacientes, el diagnóstico de cardiopatía carcinoide fue confirmado por ecocardiografía; estos pacientes fueron incluidos en el estudio. La cohorte se dividió en 3 grupos de igual tamaño según la fecha del primer diagnóstico de cardiopatía carcinoide. El grupo A comprendió a los pacientes en los que se realizó el diagnóstico de cardiopatía carcinoide de 1981 a junio de 1989 (n=66); el grupo B incluyó a los pacientes en los que se realizó el diagnóstico inicial de julio de 1989 a mayo de 1995 (n=67); y el grupo C incluyó a los pacientes en los que se realizó el diagnóstico inicial de junio de 1995 a 2000 (n=67). Los datos demográficos, el tratamiento del síndrome carcinoide y la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) se obtuvieron mediante la revisión de las historias clínicas. La clase de la NYHA se registró en el momento del primer diagnóstico de cardiopatía carcinoide e inmediatamente antes de la cirugía cardíaca. Entre los pacientes incluidos en el estudio, 2 habían estado tomando un inhibidor de la recaptación de serotonina y 1 paciente había estado tomando alcaloide del cornezuelo de centeno. Ninguno de los pacientes había tomado fenfluramina, fentermina o pergolida.

Ecocardiografía

Ecocardiografía 2D y Doppler se realizó con técnicas y equipos estándar. Todos los estudios fueron realizados por ecógrafos experimentados y revisados por cardiólogos del personal con formación avanzada en ecocardiografía.

El diagnóstico de cardiopatía carcinoide se basó en la presencia de engrosamiento característico, movilidad reducida y/o retracción de las válvulas tricúspides y pulmonares que condujo a la disfunción de las válvulas comprometidas o la presencia de metástasis miocárdicas. El tamaño del ventrículo derecho, la función sistólica y el tamaño de la aurícula derecha se evaluaron visualmente y se graduaron semicuantitativamente sobre la base de imágenes en 2D obtenidas en 3 planos. La insuficiencia de la válvula tricúspide también se evaluó semicuantitativamente sobre la base de la interpretación visual del tamaño del chorro regurgitante con registros de flujo de color y Doppler de la entrada transtricúspide y el flujo venoso hepático. La regurgitación de la válvula pulmonar se clasificó semicuantitativamente sobre la base de la anchura y el tamaño del chorro regurgitante determinado por Doppler de color y a partir de registros Doppler del flujo de salida del ventrículo derecho. A partir de grabaciones Doppler de onda continua a través de la válvula tricúspide, se midieron la velocidad máxima de regurgitación tricúspide y el gradiente medio de entrada. A partir de los registros del flujo de salida del ventrículo derecho, se midió la velocidad máxima anterógrada a través de la válvula pulmonar.

Pruebas bioquímicas

Todos los pacientes tuvieron múltiples muestras de orina de 24 horas analizadas cuantitativamente para 5-HIAA. Para este estudio, se registró el valor más alto antes o en el momento del diagnóstico de cardiopatía carcinoide y el valor inmediatamente antes de la cirugía cardíaca.

Seguimiento

El estado vital se evaluó a partir de la revisión de la tabla y a través del Índice de Mortalidad de la Agencia de Seguridad Social (abril de 2004). El objetivo principal era la muerte por todas las causas.

Los análisis estadísticos

Los datos continuos están representados por medianas con percentiles 25 y 75, a menos que se especifique lo contrario. Se utilizaron pruebas de suma de rangos para la comparación de variables continuas con la prueba de Mann-Whitney para la comparación de 2 grupos independientes y la prueba de Kruskal-Wallis para la comparación de 3 grupos independientes. Las variables categóricas se compararon con el test de la χ2.

La supervivencia se calculó por el método del límite de producto y se trazó según el método de Kaplan-Meier. Las comparaciones de las tasas de mortalidad entre subgrupos se probaron con la prueba de rango logarítmico. El tiempo de observación se calculó desde el primer diagnóstico de cardiopatía carcinoide hasta la muerte o la censura (abril de 2004). Para evaluar los cambios en la mortalidad durante los 3 períodos de tiempo, se realizó un análisis multivariado de riesgos proporcionales de Cox. En primer lugar, se realizó un análisis con el grupo A como grupo de referencia (cociente de riesgos=1,0) en relación con los otros 2 grupos con ajuste por características clínicas y tratamiento en el momento del diagnóstico de cardiopatía carcinoide (modelo 1). Luego, se incluyó la cirugía cardíaca en este modelo (modelo 2). Debido a que los supuestos de riesgo proporcional no eran válidos para la cirugía cardíaca (P=0,01), la cirugía cardíaca se incluyó como una covariable dependiente del tiempo. Se consideró significativo un valor de probabilidad inferior a 0,05. Para los cálculos se utilizó el programa SPSS versión 10.0 (SPSS Inc).

Resultados

Las características clínicas, el nivel de 5-HIAA y el manejo del síndrome carcinoide en el momento del diagnóstico de cardiopatía carcinoide se muestran en la Tabla 1. La cardiopatía carcinoide se diagnosticó 1,5 años (0,3 a 4,6 años) después del diagnóstico de la enfermedad carcinoide en el grupo A. Esto no fue diferente en los otros grupos (grupo B 1,1 años , grupo C 1,4 años ; P=0,63). No hubo diferencias significativas en la edad, el sexo o el sitio del tumor primario entre los grupos (Tabla 1). Los pacientes con diagnóstico de cardiopatía carcinoide durante el período más reciente se caracterizaron por un pico más bajo de 5-HIAA y un mayor uso de tratamiento con somatostatina y embolización de la arteria hepática que entre los pacientes de los otros 2 períodos de tiempo (Tabla 1).

la Ecocardiografía (Tabla 2) demostrado característica carcinoide participación de en el lado derecho de las válvulas (Figura 1) en 199 pacientes. Entre 87 pacientes tratados quirúrgicamente, las muestras de patología confirmaron la presencia de placa carcinoide, con engrosamiento macroscópico en todas las válvulas resecadas. Se notificó compromiso de la válvula tricúspide sola en 33 pacientes (16%). Se observó metástasis miocárdicas sin compromiso valvular en 1 paciente. No hubo diferencias en la gravedad de la enfermedad de la válvula tricúspide en la primera ecocardiografía entre los grupos. La valvulopatía pulmonar fue más frecuente en el grupo C (Tabla 2). Aunque la mayoría de los pacientes tenían síntomas de insuficiencia cardíaca en el momento del diagnóstico, se presentó insuficiencia de la válvula tricúspide moderada o grave en 23 pacientes (11%) sin fatiga ni disnea al realizar esfuerzos (clase I de la NYHA).

El tratamiento del Síndrome Carcinoide y de la Cardiopatía Carcinoide

Los análogos de somatostatina se utilizaron con poca frecuencia en los pacientes diagnosticados en el primer período, mientras que la mayoría de los pacientes en los períodos restantes se trataron con análogos de somatostatina (Tabla 1). La ligadura de la arteria hepática se utilizó con mayor frecuencia en los primeros grupos, mientras que la embolización de la arteria hepática se prefirió en el grupo más reciente (Tabla 1). La quimioterapia citotóxica se utilizó con mayor frecuencia en el grupo A que en los grupos B y C (Tabla 1).

La cirugía cardíaca con sustitución de válvulas disfuncionales se realizó 5 meses (1 a 19 meses) después del primer diagnóstico de cardiopatía carcinoide en 87 pacientes (Tabla 3). Los pacientes sometidos a cirugía tenían una disfunción valvular más avanzada que los pacientes tratados médicamente. El porcentaje de pacientes sometidos a cirugía aumentó en los 3 periodos de tiempo (Tabla 4). En el grupo A, 12 pacientes (18%) se sometieron a cirugía. Esto aumentó a 32 pacientes (48%) en el grupo B y a 43 pacientes (64%) en el grupo C (P<0,001). Aunque la mayoría de los pacientes presentaban síntomas graves, 1 paciente del grupo A, 3 del grupo B y 11 del grupo C solo presentaban síntomas leves (clase II de la NYHA) en el momento de la cirugía (P=0,03). Todos esos pacientes tenían disfunción tricúspide y pulmonar grave y sobrecarga de volumen ventricular derecho.

Resultado

En toda la población, 149 pacientes murieron durante el seguimiento, y la mediana de supervivencia fue de 2,6 años (IC del 95%: 1,6 a 3,2 años) desde el primer diagnóstico de cardiopatía carcinoide y de 5,9 años (IC 95%: 5,0 a 6,8 años) desde el primer diagnóstico de enfermedad carcinoide metastásica. La mediana de supervivencia fue significativamente menor en el grupo A (1,5 años, IC del 95% de 1,1 a 1,9 años; 62 muertes) que en los grupos B (3,2 años, IC del 95% de 1,3 a 5,0 años; 53 muertes) y C (4,4 años, IC del 95% de 2,4 a 7,1 años; 34 muertes; P = 0,009; Gráfico 2).

En un modelo multivariado ajustado para el tratamiento y las características clínicas (modelo 1), el riesgo de muerte en los grupos B (razón de riesgo 0,67, IC del 95% 0,46 a 0,99, P=0,04) y C (razón de riesgo 0,61, IC del 95% 0,39 a 0,92, P=0,006) fue reducción significativa en relación con el grupo A (Tabla 5). En este modelo, la edad, la clase III o IV de la NYHA, la dilatación ventricular derecha moderada o grave y la excreción excesiva de 5-HIAA fueron predictores de muerte. La figura 3 muestra las estimaciones de supervivencia de Kaplan-Meier en pacientes divididos según la clase NYHA y el tamaño del ventrículo derecho estratificado para cirugía cardíaca.

Entre los 87 pacientes en los que se realizó reemplazo valvular, la mediana de supervivencia desde el primer diagnóstico de cardiopatía carcinoide fue de 4,8 años (3,8 a 5,7 años). La mortalidad postoperatoria temprana después de la intervención quirúrgica (muerte dentro de los 30 días posteriores a la cirugía) entre todos los pacientes fue del 16% (IC del 95% del 8 al 24%). La mortalidad postoperatoria fue del 25% en el grupo A (3 pacientes), del 22% (7 pacientes) en el grupo B y del 9% (4 pacientes) en el grupo C (P=0,22). En los pacientes que fallecieron en los primeros 30 días del postoperatorio, 5-HIAA inmediatamente antes de la cirugía fue mayor que en los pacientes que sobrevivieron al postoperatorio temprano (mediana de 250 mg/24 h versus 147 mg/24 h, P=0,03). Sin embargo, la clase preoperatoria de la NYHA, la edad, el manejo preoperatorio (uso de somatostatina, desarterializaciones hepáticas) y la frecuencia de realización de un procedimiento de válvula pulmonar no fueron diferentes entre los que murieron o sobrevivieron al período postoperatorio temprano (todos P>0,20). Entre los pacientes de clase II de la NYHA sometidos a cirugía, no se observaron muertes postoperatorias tempranas y la mediana de supervivencia fue de 5,2 (5,3 a 6,7) años. Se realizó reemplazo valvular pulmonar en 23 pacientes, con una mediana de supervivencia de 2,8 (1,6 a 4,8) años en el grupo B y de 6,0 (2,9 a 11,0) años en el grupo C. En un análisis multivariado que incluyó cirugía cardíaca como covariable dependiente del tiempo, se encontró que la realización de cirugía cardíaca se asoció con una mejora significativa del desenlace (cociente de riesgos instantáneos 0,44, IC del 95% 0,29 a 0,61, P<0,001; Tabla 5). Cuando se incluyó la cirugía cardíaca en el modelo, el período de diagnóstico de cardiopatía carcinoide pasó a ser insignificante (Tabla 5).

Discusión

El presente estudio demuestra que el pronóstico de los pacientes con enfermedad carcinoide metastásica y cardiopatía carcinoide ha mejorado sustancialmente en las últimas 2 décadas a pesar de la naturaleza letal de la enfermedad. Aunque la causa definitiva de la mejora de la supervivencia no se puede determinar a partir de este estudio retrospectivo, los datos sugieren que la cirugía valvular para la cardiopatía carcinoide puede haber contribuido.

Los efectos cardiovasculares de la enfermedad carcinoide incluyen daño estructural al corazón y trastorno hemodinámico. Las lesiones estructurales se caracterizan por engrosamiento endocárdico fibroso similar a una placa que afecta clásicamente al lado derecho del corazón.3,9 Debido a la retracción y fijación de las válvulas, la regurgitación tricúspide es un hallazgo casi universal.3 La afectación de la válvula pulmonar también es común, lo que lleva a regurgitación y estenosis. En muchos pacientes, las lesiones valvulares estructurales provocarán insuficiencia cardíaca sintomática del lado derecho (edema, hepatomegalia, fatiga con esfuerzo y bajo gasto cardíaco).

El desarrollo de placas carcinoides cardíacas se ha relacionado con la exposición del corazón derecho a la serotonina y otros subproductos tumorales liberados de metástasis hepáticas. Esto se ha basado en concentraciones más altas de 5-HIAA en pacientes con cardiopatía carcinoide que en pacientes carcinoides sin afectación cardiaca3,4,6 y en estudios in vitro que demuestran la presencia de receptores de serotonina en células subendocárdicas10,con estimulación de receptores que conduce a la proliferación celular.11 Sin embargo, el desarrollo de cardiopatías carcinoides se sigue entendiendo de forma incompleta, porque el desarrollo y la progresión de las lesiones cardíacas pueden ocurrir a pesar de una intervención agresiva para atenuar la liberación de serotonina.5

Debido a la rareza de la enfermedad, pocos estudios han investigado el pronóstico de pacientes con cardiopatía carcinoide. En 19 pacientes con cardiopatía carcinoide confirmada y en un gran número de pacientes con enfermedad carcinoide pero sin compromiso cardíaco, Robiolio et al6 informaron que la supervivencia parecía ser similar. Más recientemente, Westberg y sus asociados8 demostraron que la gravedad de la insuficiencia de la válvula tricúspide era un factor predictivo importante del desenlace en 52 pacientes remitidos para ecocardiografía debido a la sospecha de cardiopatía carcinoide. En el presente estudio, solo se evaluaron los pacientes con cardiopatía carcinoide. Entre estos pacientes con enfermedad carcinoide metastásica avanzada, el pronóstico fue precario, con una mediana de supervivencia de solo 2,6 años después del diagnóstico de compromiso cardíaco. La clase avanzada de la NYHA y el tamaño del ventrículo derecho se identificaron como factores predictivos importantes del desenlace. Esto sugiere que la gravedad y las consecuencias hemodinámicas de la cardiopatía carcinoide contribuyen a la alta mortalidad.

El presente estudio es el primero en evaluar los cambios temporales de las tasas de mortalidad en pacientes con cardiopatía carcinoide. Demostramos una mejoría en la mediana de supervivencia de 1,3 años en la década de 1980 a más de 4 años a finales de la década de 1990. Los cambios marcados en el manejo terapéutico de la enfermedad carcinoide durante el período de estudio pueden explicar la mejoría en la supervivencia. La introducción de análogos de somatostatina en 1986 revolucionó el manejo del síndrome carcinoide.12 Los análogos de la somatostatina actúan uniéndose a los receptores de la somatostatina,13 inhibiendo la secreción de subproductos tumorales y aliviando los síntomas en la mayoría de los pacientes.12,14,15 A pesar del beneficio sintomático, la regresión tumoral radiológica es infrecuente16,y no se ha demostrado una mejor supervivencia con el tratamiento con somatostatina. Además, la desarterialización de la arteria hepática es eficaz para aliviar los síntomas al disminuir el suministro de sangre a las metástasis.17,18 Similar al tratamiento con análogos de somatostatina, el efecto de la querterialización hepática ha sido principalmente sintomático, y se carece de datos que demuestren un impacto significativo en la supervivencia.17 De acuerdo con esto, el presente estudio sugiere que la mediana de supervivencia mejorada no estuvo relacionada en gran medida con el tratamiento con somatostatina ni con la desarterialización hepática. Dados los resultados decepcionantes de la quimioterapia citotóxica en el síndrome carcinoide maligno19 – 21, es poco probable que la diferencia en el uso de quimioterapia entre los grupos haya afectado los resultados.

Un cambio importante en el manejo de los pacientes con compromiso cardíaco avanzado fue la introducción de la cirugía cardíaca con reemplazo de válvulas disfuncionales. Estudios previos de nuestra institución han sugerido que la intervención cardíaca con reemplazo de la válvula tricúspide (y en pacientes seleccionados, reemplazo de la válvula pulmonar) mejora el estado funcional y atenúa el remodelado del ventrículo derecho22,2 predictores importantes de desenlace adverso en el presente estudio. En 1995, Connolly et al7 informaron que, a pesar de la alta mortalidad perioperatoria, se logró una tendencia a mejorar los resultados a largo plazo en los pacientes tratados quirúrgicamente. Robiolio et al23 también han reportado una alta mortalidad perioperatoria, especialmente en pacientes carcinoides mayores de 60 años. El presente estudio demuestra que la tasa de mortalidad perioperatoria se ha reducido de >20% a <10%. Los criterios para la derivación a cirugía cardíaca se basaron en la insuficiencia ventricular derecha sintomática debida a cardiopatía carcinoide o antes de una resección hepática mayor de metástasis. Sin embargo, el curso postoperatorio suave llevó a una remisión más liberal para el reemplazo de válvulas en el período más reciente. Por lo tanto, mientras que la cirugía en los períodos iniciales se realizó solo en pacientes con síntomas graves, un número creciente de pacientes con síntomas leves se les ofreció cirugía en el período más reciente. La derivación a cirugía en estos pacientes se basó en disfunción valvular grave y sobrecarga de volumen ventricular derecho. Aunque los números eran pequeños, esto aparentemente se hizo sin exceso de mortalidad, y la supervivencia a largo plazo después de la cirugía fue favorable. Además, se observó mejoría sintomática en la mayoría de los casos. Por último, los análisis multivariados demuestran que cuando se incluyó la cirugía cardíaca en el modelo, el tiempo de diagnóstico ya no fue significativo. A la luz de estos resultados, parece probable que en pacientes seleccionados, la mejoría observada en la mediana de supervivencia se relacione con el tratamiento quirúrgico de la cardiopatía carcinoide.

No pudimos identificar predictores definitivos de desenlace postoperatorio adverso temprano con base en las características preoperatorias. Sin embargo, el 5-HIAA preoperatorio fue mayor en pacientes con mortalidad perioperatoria, lo que justifica precaución en pacientes con control inadecuado de la enfermedad sistémica.

Limitaciones del estudio

Los datos presentes deben interpretarse a la luz del diseño retrospectivo, no aleatorizado. La mejoría observada en el pronóstico podría estar relacionada simplemente con un uso creciente de la ecocardiografía y el sesgo de derivación. Los ecocardiogramas pueden haberse obtenido antes en pacientes menos sintomáticos en las cohortes más recientes. Aunque los pacientes de la cohorte más reciente presentaban síntomas graves con lesiones cardíacas avanzadas, es posible que, debido al sesgo de derivación, estos pacientes tuvieran enfermedad carcinoide que respondiera bien al tratamiento paliativo, lo que los hizo más adecuados para la cirugía cardíaca y posiblemente arrojó un desenlace más favorable. Aunque intentamos reducir este sesgo a través de los análisis multivariados, el enfoque óptimo habría sido un ensayo aleatorizado prospectivo, pero dada la rareza de la enfermedad, esto no sería factible. A partir de los datos, parece que el compromiso valvular pulmonar estaba más avanzado en el grupo más reciente. Debido a que la visualización ecocardiográfica de la válvula pulmonar puede ser desafiante, las mejoras en el equipo ecocardiográfico con mejor resolución temporal y espacial pueden haber resultado en un mejor reconocimiento de la afectación de la válvula pulmonar.

Conclusiones

El presente estudio demuestra que el pronóstico para el síndrome carcinoide metastásico y la cardiopatía carcinoide ha mejorado en las últimas 2 décadas. El estudio también documenta que la mortalidad perioperatoria ha disminuido y que el resultado a largo plazo después de la cirugía valvular es favorable. Aunque no se puede determinar una causa definitiva para la mejora de la supervivencia general a partir de este estudio retrospectivo, los datos sugieren que la introducción de intervenciones quirúrgicas para la cardiopatía carcinoide puede contribuir.

Notas a pie de página