Las moléculas entrelazadas mecánicamente (MIM), como catenanos, rotaxanos y nudos, atraen cada vez más atención debido a sus estructuras topológicas estéticas (1-3) y su potencial en aplicaciones que van desde máquinas moleculares (4) hasta catálisis (5), administración de fármacos (6) y superficies conmutables (7). Se ha sintetizado con éxito una impresionante variedad de MIMs de moléculas pequeñas, principalmente a través de la orientación adecuada de los componentes precursores a través de un evento de plantilla no covalente que emplea, por ejemplo, interacciones ligando metal (1, 2, 8-10), aceptador de donante (11) o enlace de hidrógeno (12) o el efecto hidrofóbico (3), seguido de un paso de fijación covalente. Los MIM de alta masa molar, o polímeros entrelazados mecánicamente (MIP), como los polirotaxanos y los policatenanos, ofrecen acceso a propiedades útiles para plataformas de materiales blandos funcionales (13). Quizás el ejemplo más notable hasta la fecha es el de los geles de anillos deslizantes (un subconjunto de polirotaxanos), donde los anillos entrelazados mecánicamente actúan como sitios móviles de reticulación. Estos materiales presentan características antiarañazos y cicatrizantes y se han aplicado con éxito como recubrimientos antiarañazos para teléfonos celulares y automóviles (14). Como se destaca en este ejemplo, los elementos de movilidad inusuales en MIPs (p. ej., barrera de baja energía para el deslizamiento del anillo a lo largo de un hilo o rotación de anillos) los convierten en una clase especializada de polímeros, con el potencial de mostrar una matriz de propiedades muy inusual.

Los catenanos consisten en n anillos entrelazados consecutivamente. Los policatenanos son cadenas poliméricas compuestas enteramente de anillos entrelazados y se pueden considerar como catenanos para los que n es grande y, generalmente, dispersidad Đ > 1. Estos polímeros entrelazados contienen una concentración muy alta de enlaces topológicos y pueden considerarse el equivalente molecular de una cadena macroscópica (Fig. 1A). Tales estructuras conservan su flexibilidad sin importar la rigidez de sus componentes de anillo debido a la movilidad conformacional de sus estructuras topológicas, lo que permite el acceso a una alta resistencia y una excelente flexibilidad. La Figura 1B muestra las principales movilidades conformacionales (movimientos de rotación, elongación y balanceo) en la unidad de repetición de la columna vertebral de dicha cadena para tamaños de anillo apropiados (13). Estudios teóricos han sugerido que los policatenanos con tales elementos de movilidad podrían exhibir un gran módulo de pérdida y una baja energía de activación para el flujo y podrían actuar potencialmente como materiales superiores de amortiguación de energía y/o elastómeros con excelente resistencia y propiedades mecánicas de respuesta a estímulos (13, 15, 16).

La síntesis de policatenanos, sin embargo, representa un desafío importante. La síntesis confirmada de estas topologías poliméricas de alta masa molar aún no ha sido reportada. La mayor parte del trabajo anterior sobre policatenanos se ha centrado en poli(catenano)s (generalmente se accede polimerizando un catenano bis funcionalizado) (15, 17-23), poli y oligocatenanos con arquitecturas definidas de forma no clara (24, 25), y catenanos poliméricos (es decir, dos polímeros cíclicos entrelazados) (26). Estos materiales han proporcionado información sobre las propiedades potencialmente útiles de los MIPs. Por ejemplo, los poli(catenanos)han mostrado flexibilidad conformacional a lo largo de la cadena polimérica en solución (indicada por una longitud de segmento de Kuhn más corta que la longitud de su fracción de catenano) (15) y movimiento dependiente de la temperatura de los anillos en solución (18) o en materiales a granel (22). Sin embargo, debido a las unidades de enlace covalentes presentes en la columna vertebral de poli(catenano), el grado de rotación de los componentes del anillo en las mitades de catenano es limitado (Fig. 1C). Los policatenanos, por otro lado, tienen anillos unidos únicamente por enlaces topológicos, lo que permite la movilidad rotacional completa de cada anillo (con un tamaño de anillo suficiente), y, como tal, deberían exhibir una mayor flexibilidad conformacional. Uno de los intentos más exitosos de acceder a oligocatenanos con al menos siete anillos entrelazados se logró recientemente a través de la polimerización de apertura de anillos de metalocatenanos por Meijer, Di Stefano y compañeros de trabajo (25). Sin embargo, la arquitectura específica del producto no pudo definirse con claridad. Hasta la fecha, la cadena molecular entrelazada más larga con una estructura claramente definida es un catenano lineal (olympiadane) reportado por Stoddart y colaboradores (27) y, más recientemente, por Iwamoto et al. (28), ambos a través de enfoques escalonados. Stoddart y sus compañeros de trabajo también han utilizado una estrategia similar para acceder a una catenana ramificada (29). Sin embargo, estas estrategias escalonadas no son metodologías eficientes para la síntesis de policatenanos de cadena larga. Un desafío clave en la síntesis de policatenanos son las condiciones de reacción conflictivas para acceder a macrociclos (que requieren baja concentración) y polímeros (que requieren alta concentración). Takata, Kihara y compañeros de trabajo propusieron una solución elegante a este conflicto convirtiendo un poli(catenano) en policatenano (20), pero hasta la fecha no hay informes de un policatenano sintetizado a través de esta ruta.

La estrategia sintética hacia los policatenanos descrita aquí, e ilustrada en la Fig. 1D, tiene como objetivo desacoplar los requisitos sintéticos conflictivos mencionados anteriormente mediante el premontaje de un polímero metalosupramolecular (MSP) como plantilla, seguido de una reacción de cierre de anillo eficiente y la desmetalización del policatenano metálico resultante. Iniciada por Sauvage y compañeros de trabajo, la coordinación metal-ligando ha sido una de las rutas sintéticas más exitosas hacia los MIMs (1, 2, 8, 9). El ligando terdentado, 2,6-bis(N-alquilo-bencimidazolil)piridina (Bip) (Fig. 1E), que une iones de metales de transición como Zn2+ o Fe2+ en a 2:1 estequiometría, se eligió porque ya se ha demostrado que tiene acceso a una amplia selección de polímeros metalosupramoleculares funcionales que exhiben propiedades de fotorrecuración (30), respuesta a estímulos (31), memoria de forma (32) y actuación (33). Además, recientemente hemos demostrado que se puede acceder a los catenanos a través de una reacción de cierre de anillo casi cuantitativa de un pseudorotaxano ensamblado a partir de un macrociclo monotópico que contiene Bip, Zn2+, y un hilo ditópico (1 con R = hexilo) en una proporción de 2:2:1 (9).

Sobre la base de estos estudios, nos centramos en el ensamblaje de MSP del macrociclo 2 de Bip ditópico de 68 miembros diseñado racionalmente con la molécula de roscado 1 y el posterior cierre del anillo de 1 (Fig. 1E). Tras la adición de 2 equivalentes de Zn2+ a la mezcla 1: 1 de 1 y 2, los componentes se ensamblan automáticamente en el copolímero supramolecular alterno . La alternancia es una consecuencia del principio de ocupación máxima del sitio (34): Dos mitades de Bip en el mismo (o diferente) macrociclo 2 no pueden unir el mismo ion Zn2+; por lo tanto, cada unidad de Bip en 2 debe formar un Bip 2:1:Complejo iónico Zn2 + con una unidad Bip en 1 para maximizar la ganancia entálpica (fig. S2). La formación de una MSP se confirmó mediante espectroscopia por orden de difusión (DOSY) (fig. S3). La constante de unión grande (> 106 M-1 en acetonitrilo) entre Bip y Zn2+ (35) mantiene la MSP en las condiciones relativamente diluidas requeridas para favorecer la reacción de cierre de anillo (aunque se deben favorecer los MSP cíclicos en condiciones muy diluidas). La reacción de metátesis de cierre de anillo mostró una excelente conversión de olefinas a 2,5 mm (con respecto a 1) (fig. S4), y la mezcla de reacción resultante podría desmetalizarse fácilmente con hidróxido de tetrabutilamonio. La Figura 2A muestra una comparación del espectro de RMN parcial de 1H del producto crudo desmetalado (centrándose en los protones de piridilo HA / a) con todos los posibles subproductos no entrelazados 4 (macrociclo obtenido de 1), 2 y 5 . La mayoría de los picos de HA/a del producto crudo muestran un desplazamiento químico ascendente que no corresponde a ninguna de las posibles especies no entrelazadas, pero que concuerda con los desplazamientos químicos observados en los estudios anteriores sobre catenanos que contienen Bip (9), consistentes con la formación de estructuras entrelazadas. El producto crudo también contiene un pequeño porcentaje (~20%) de moléculas no entrelazadas que se asignaron a 2 sin reaccionar y polímero/oligómero 5 sobre la base de su desplazamiento químico de 1H de RMN.

Para eliminar fácilmente el subproducto no bloqueado, desarrollamos un procedimiento (Fig. 2B) que aprovecharon la estructura preorganizada entrelazada del policatenano objetivo. De acuerdo con el efecto de ligando entrelazado (p. ej., el efecto catenando) (8, 36), los iones metálicos se unen preferentemente con ligandos entrelazados mecánicamente en lugar de ligandos libres no entrelazados debido al costo entrópico reducido de unir los ligandos. Estudios de titulación de RMN de 1H (fig. S5B) confirmó que tras la adición de Zn2+ al producto crudo, las especies asociadas con los protones piridílicos desplazados hacia arriba desaparecen cuando ~70% de los restos de Pif se metalizan, lo que es consistente con la remetalización selectiva de las especies entrelazadas. Los subproductos no entrelazados permanecieron sin tratar, lo que les permitió separarse fácilmente mediante extracción sólido-líquido (con cloroformo 2:1 v/v/hexano), dejando el policatenano 3 puro como sólido en ~75% de rendimiento. Este paso de purificación también elimina algunos productos oligoméricos entrelazados, principalmente debido al menor número de sitios de unión de iones metálicos entrelazados, lo que hace que sea estadísticamente menos probable que se unan suficientes iones metálicos para alterar su solubilidad.

Todos los picos de RMN del producto entrelazado 3 se han asignado sobre la base de estudios de RMN bidimensionales (figs. S6 a S8). La espectroscopia confirma que 3 contiene ~50% del macrociclo 2 y ~50% de un componente (o componentes) derivado de 1 (sobre la base de la integración de RMN de 1H) (fig. S10), que es consistente con la formación de la estructura de policatenano alternante dirigida. La estructura entrelazada se confirma aún más mediante espectroscopia de efecto de sobrecarga nuclear (NOESY) (Fig. 2C). La reducción de la temperatura (-17°C) para disminuir los movimientos del anillo en el policatenano da lugar a numerosos picos cruzados de NOE en soluciones diluidas (1% p/v) de 3. De particular interés son los picos cruzados de NOE intercomponentes entre protones en los diferentes macrociclos (2 y 4). Se observaron al menos cuatro picos cruzados de NOE intercomponentes, incluido, por ejemplo, uno entre HL de 4 y Hn/o de 2, en 3 (Fig. 2C)pero no en las mezclas simples de 2 y 4 o 2 y 5 (figs. S11 y S12). Dado que las señales de NOE normalmente requieren que los protones estén < a una distancia de 0,5 nm, estos datos sugieren fuertemente que los macrociclos 2 y 4 deben estar entrelazados y que 3 es un policatenano.

Una vez confirmada la estructura entrelazada, a continuación utilizamos cromatografía de permeación de gel acoplada a un detector de dispersión de luz multiangle (GPC-MALS) para medir la masa molar absoluta de los polímeros (37). El cromatograma GPC de 3 (Fig. 3A, línea negra) muestra un pico amplio consistente con una masa molar media Mn = 21,4 kg/mol y una dispersión Đ = 1,44 (Tabla 1). En cada volumen de elución, la masa molar absoluta se muestra como la línea de puntos rojos, lo que indica que la distribución del producto 3 contiene especies con masa molar de hasta ~200 kg/mol, que corresponde a un policatenano. La deconvolución del pico ancho en el cromatograma produce tres subpistas (I a III), lo que implica que el producto de policatenano puede contener tres arquitecturas diferentes. Las masas molares absolutas medidas (de MALS) de estos tres picos son de aproximadamente 20 a 200, 10 a 40 y 6 a 10 kg/mol, que corresponderían a policatenanos, policatenanos y policatenanos, respectivamente. El porcentaje relativo de los tres picos se estima (sobre la base de las áreas de los picos) en 28, 61 y 11%, respectivamente.

Tabla 1 Masa molar y arquitectura de 3 y 3a a 3d.

Mn, número: masa molar media; DP, grado de polimerización; Đ, dispersión; NC, número medio de extremos de cadena; NCEx, número medio de extremos de cadena para policatenanos acíclicos.

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Una posible explicación para los picos I a III es la formación de arquitecturas ramificadas, lineales y cíclicas, respectivamente, como se ilustra en la Fig. 3B. Además de los policatenanos lineales dirigidos, es ciertamente posible que se produzcan reacciones entre cadenas (dimerización y oligomerización de 4), dando lugar a policatenanos ramificados de masa molar superior. Además, también es posible que un porcentaje de los MSP sean estructuras cíclicas de masa molar inferior, lo que a su vez daría lugar a policatenanos cíclicos. Una evidencia que sugiere policatenanos cíclicos es el pico de transición observado entre los picos II y III en la medición de la masa molar absoluta (Fig. 3A, ~9,2 ml). Si el pico III corresponde a una geometría cíclica, esperaríamos que estas estructuras más compactas se co-elute con polímeros lineales de masa molar inferior (38).

Para caracterizar más completamente la mezcla de policatenano, realizamos GPC preparativo en 3, obteniendo cuatro fracciones 3a a 3d. Estudios de RMN de 1H confirmaron que las cuatro fracciones contienen ~50% del macrociclo 2, consistente con que todas son policatenanos (fig. S14). GPC-MAL de cada fracción confirmó la separación exitosa basada en el tamaño (Fig. 3C y fig. S15), y las cuatro fracciones mostraron una masa molar decreciente (Tabla 1) con Đ relativamente estrecho (1,11 a 1,18) (Tabla 1). Sobre la base de los tiempos de elución, las fracciones 3a y 3b corresponden principalmente al pico I, 3c corresponde predominantemente al pico II, y 3d contiene una mezcla de picos II y III. La espectrometría de masas de desorción/ionización por láser asistida por matriz (MALDI-TOF) confirmó la presencia de polímeros de masa molar alta con picos de iones moleculares correspondientes a un policatenano en 3b (Fig. 3D) y hasta un policatenano para 3c (fig. S16).

Una forma de caracterizar las arquitecturas (ramificadas, lineales o cíclicas) de los policatenanos en fracciones 3a a 3d es dilucidar el número promedio de extremos de cadena (NC) de los polímeros en cada fracción. Por definición, NC es igual a 0 para policatenanos cíclicos, 2 para policatenanos lineales y ≥4 para policatenanos ramificados (Fig. 3B). Con la masa molar absoluta de cada fracción disponible de MALS, sus grados de polimerización (DPs, que definimos aquí como equivalente a n) se pueden calcular fácilmente por MMALS/1544 (resultados enumerados en la Tabla 1), donde MMALS es la masa molar de GPC-MALS y 1544 g/mol es la masa molar media de 2 y 4 (suponiendo una relación de 1:1 en el polímero). A continuación, es posible calcular NC combinando estos datos con el análisis de RMN al final de la cadena (ec. S1). La clave para estos cálculos es encontrar los picos de diagnóstico de los extremos de la cadena de policatenanos en los espectros de RMN de 1H. Para hacer esto, un (predominantemente) catenano 6 fue apuntado y sintetizado reaccionando 1 en presencia de dos equivalentes de iones 2 y Zn2+ (fig. S17), y su espectro de RMN se comparó con 3a a 3d en la Fig. 3E. Los tres grupos de picos para HA / a de 6 con áreas de picos ~1:1:1 (fig. S17) se observaron y definieron como regiones α (8,235 a 8,270 ppm), β (8,195 a 8,235 ppm) y γ (8,150 a 8,195 ppm), respectivamente. La menor intensidad de la región α en 3a a 3d, en comparación con la intensidad en 6, junto con el mayor tiempo de relajación de la RMN de los protones en la región α (fig. S18), confirma que esta región corresponde al extremo de la cadena (ver materiales suplementarios). Con esta asignación, el número promedio de extremos de cadena, NC, se puede calcular por Ec. 1(1)donde IA/a es la integración total de picos de HA/a e Ia es la integración de picos de extremo de cadena de HA / a (es decir, región α; consulte las nca. S1 a S3 para detalles de derivación). Los resultados de los cálculos NC para 3 y 3a a 3d se resumen en la Tabla 1. Las fracciones 3a ( NC = 8,7) y 3b (NC = 4,7) son predominantemente ramificadas, mientras que 3c (NC = 1,7) y 3d (NC = 1.2) parecen contener diferentes cantidades de policatenanos cíclicos que dan como resultado NC < 2. Para determinar la proporción de policatenanos cíclicos en estas últimas fracciones, se llevaron a cabo estudios adicionales dirigidos específicamente a un policatenano cíclico 7. Esto se logró realizando la formación de MSP (utilizando Fe2+ como ion metálico) y la reacción de cierre de anillo a concentraciones mucho más bajas (ver materiales suplementarios y fig. S19). Comparación de la región HA/a en los espectros de RMN de 1H (Fig. 3E) de las fracciones cíclicas que contienen policatenano (3c, 3d y 7) muestra un desplazamiento hacia arriba adicional a 8,06 a 8,15 ppm (Fig. 3E, región verde), que se define como la región δ. En contraste, las muestras acíclicas que contienen policatenano (3a, 3b y 6) no tienen picos en esta región. Por lo tanto, es razonable concluir que la región δ es específica para los policatenanos cíclicos. En comparación con los policatenanos acíclicos (3a y 3b) o catenano 6, parece que ~50% de los picos A/a del policatenano cíclico 7 se desplazan más hacia arriba. Una posible explicación es que la arquitectura cíclica restringe la movilidad conformacional, lo que resulta en una molécula más compacta (fig. S19E) y permitiendo efectos de blindaje adicionales de las mitades aromáticas vecinas. Dado que la integral del HA/a en 7 muestra que ~50% de sus protones HA/a están presentes en la región δ (fig. S20), es posible determinar el número promedio de extremos de cadena para los policatenanos acíclicos (NCEx) presentes en cada fracción por Ec. 2 (para derivación, ver ec. S3 a S5)(2)donde Iδ es el pico de integración de la región δ en los espectros de RMN (Fig. 3E). Los resultados de estos cálculos muestran que tanto 3c como 3d tienen NCEx ≈ 2 (con NC < 2), consistente con el hecho de que ambos contienen una mezcla de policatenanos lineales y cíclicos con el porcentaje de policatenanos cíclicos en 3c y 3d siendo ~15 y ~34%, respectivamente (calculado mediante ec. S6). La Tabla 1 resume la masa molar y los datos arquitectónicos de 3 y las cuatro fracciones 3a a 3d. La fracción con la masa molar más alta (3a) se asigna a policatenanos muy ramificados (sobre la base del análisis MALS) (fig. S15A) con un DP medio = 55. La fracción 3b consiste en un grado más bajo de policatenanos ramificados con un DP promedio = 25. Las fracciones 3c y 3d contienen principalmente policatenanos lineales (con algunos cíclicos) de hasta 27 (DP promedio = 11) (fig. S15C) y 20 (DP promedio = 8) (fig. S15D) anillos entrelazados, respectivamente. En base a los datos de las cuatro fracciones, podemos estimar que el porcentaje total de policatenanos ramificados, lineales y cíclicos es de ~24, ~60 y ~16%, respectivamente, lo que coincide bien con el resultado de deconvolución máxima de GPC (28, 61, 11%, respectivamente) (Fig. 3A). Tomados en conjunto, estos datos son consistentes con que el policatenano 3 es una mezcla de policatenanos ramificados, policatenanos lineales y policatenanos cíclicos, en aproximadamente las proporciones mencionadas anteriormente.

Se sabe que los catenanos preparados a través de plantillas de metal exhiben un comportamiento sensible a metales (36). Como tal, las propiedades de respuesta a estímulos metálicos de estos policatenanos se investigaron tanto en solución como en masa, midiendo el radio hidrodinámico Rh (Fig. 4A y fig. S21)y la temperatura de transición vítrea (Tg) (Fig. 4B y fig. S22), respectivamente. La adición de iones Zn2 + a los policatenanos debe bloquear los movimientos conformacionales de los anillos, induciendo así un cambio de un polímero altamente flexible a un polímero semirrígido, donde la flexibilidad proviene principalmente de las mitades de tetraetilenglicol (TEG) (Fig. 4A). Para policatenanos predominantemente lineales (3c, DP promedio = 11), la adición de Zn2+ muestra un aumento sustancial (~70%) de Hr de 3,9 a 6,6 nm (Fig. 4A). Este resultado concuerda bien con las simulaciones de dinámica molecular de todo átomo de policatenano lineal metalizado (ver materiales suplementarios). Se simularon moléculas con el campo de fuerza todo átomo (39) OPLS (potenciales optimizados para simulaciones de líquidos) con 1,1,2,2-tetracloroetano como disolvente, y se probaron las propiedades del polímero mediante un experimento de extensión de fuerza. Para modelar un policatenano bajo tensión, se conectó un catenano a sí mismo a través de condiciones de contorno periódicas (Fig. 4C); la extensión se aplicó a través de la longitud del sistema (caja), que se varía sistemáticamente; y la tensión correspondiente se deriva del tensor de presión (ec. S9). El comportamiento de extensión de fuerza está bien descrito por el modelo de cadena tipo gusano extensible (EWLC) (40), como se muestra en la Fig. 4C. De acuerdo con esta interpretación, la contribución de cada macrociclo a la longitud del contorno, l = 2.40 ± 0.03 nm, es considerablemente menor que la longitud de persistencia, lp = 7.46 ± 2.88 nm, que es característico de un polímero semirrígido. Una vez más, esta flexibilidad se puede atribuir principalmente a los segmentos TEG del macrociclo 2, como lo demuestran las fluctuaciones más grandes en las distancias intermetales para 2 versus 4 (figs. S28 y S29). Basado en simulaciones de un catenano metalizado no periódico, la Hr es ~34% de la distancia de extremo a extremo (Ree). Para un policatenano metalizado de DP arbitrario, Ree se puede calcular utilizando estadísticas de cadena tipo gusano (ec. S15) y los resultados de las simulaciones de extensión de fuerza. Por lo tanto, la hr para un policatenano promedio en la fracción 3c se estima en 6,89 ± 1.38 nm, en buen acuerdo con los resultados de DLS (6,6 nm), lo que respalda aún más la conclusión de que la fracción 3c es principalmente policatenano lineal (ver materiales suplementarios). La estructura simulada de un policatenano lineal metalizado bajo una tensión de ~15 pN se ilustra en la Fig. 4D, mostrando un segmento de 12 anillos entrelazados.

Similar al policatenano lineal, la metalización del policatenano ramificado (3b, DP promedio = 24,9) con Zn2+ muestra un aumento de ~50% en la Hr tras la metalización (5,0 a 7,6 nm) (fig. S21B), presumiblemente como consecuencia de una extensión de sus brazos. La metalización del policatenano cíclico 7 (DP promedio = 6) muestra solo un cambio relativamente pequeño de Hr (~10%, de 2,4 a 2,6 nm) (fig. S21C), que es consistente con su arquitectura cíclica que restringe la extensión de la cadena. En general, los valores de Tg del policatenano con arquitecturas predominantemente lineales (3c) y ramificadas (3b) fueron de 97° y 104°C, respectivamente, en comparación con 137°C para 5 (el polímero ADMET lineal de 1) . En general, los polímeros con mayor libertad de movimiento segmentario muestran valores de Tg más bajos, lo que es consistente con los movimientos moleculares conformacionales más fáciles esperados a lo largo de las espinas dorsales de policatenano. La metalización con Zn2 + bloquea estos movimientos conformacionales y reduce sustancialmente la flexibilidad del policatenano; como tal, no se observan valores de Tg al calentar hasta 160°C para muestras lineales y ramificadas (Fig. 4B y fig. S22).

En conclusión, la síntesis exitosa de policatenanos de cadena principal a través de una estrategia con plantillas MSP se ha logrado en un rendimiento de ~75%. La mezcla de productos aislados abarca policatenanos lineales, policatenanos ramificados y policatenanos cíclicos. Esta estrategia sintética abre la puerta al diseño y síntesis de una variedad de nuevos polímeros entrelazados.