Fenotipo facial de Individuos con Trastorno Asociado a CHAMP1

Imágenes faciales del individuo A:II-1 a la edad de 4 años (A), individuo B:II-3 a la edad de 12 meses y 6 años (B), individuo C:II-2 a la edad de 6 a 18 años (C), individuo D:II-2 al nacer y a la edad de 3 años (D), e individuo E:II-2 a la edad de 4 y 9 años (E). Observe la cara larga, la hipotonía orofacial, los pliegues epicánticos, las fisuras palpebrales ascendentes, el filtro corto, el labio superior delgado y con carpa y el labio inferior evertido, la barbilla puntiaguda y las orejas profundas.

El primer proband (individuo II-1 de la familia A) es el primer hijo de padres sanos no emparentados de ascendencia europea. Nació después de un embarazo sin incidentes a las 40 semanas de gestación con peso y longitud normales al nacer y una circunferencia cefálica occipitofrontal limítrofe (OFC) de 33 cm (-2 DE). Las dificultades de alimentación, los vómitos y la pérdida de peso caracterizaron el período postnatal temprano. El retraso en el desarrollo, la hipotonía muscular y el estrabismo se hicieron evidentes por primera vez a la edad de 3 meses. La hipermetropía se diagnosticó a los 9 meses de edad. Todos los hitos del desarrollo motor se retrasa; él estaba rodando en 12 meses, sentado en 12 meses, gateo a los 30 meses, y caminar en 4 años. A la edad de cuatro años, mostró un retraso grave en el desarrollo con microcefalia (OFC -2,2 DE) e hipotonía truncal y orofacial. Su marcha era ligeramente atáxica, y mostraba movimientos estereotipados que incluían aleteos frecuentes de las manos y jactación. Su comportamiento fue muy amable y de mente abierta. Además de la hipermovilidad articular y de una hernia umbilical, se observaron rasgos dismórficos leves, que incluían occipucio aplanado, cara larga, nariz corta con narinas antevertidas, filtro corto, labio superior delgado y con carpa, labio inferior evertido, mentón puntiagudo, paladar arqueado alto y dientes displásicos (Figura 1A). El desarrollo del lenguaje se retrasó significativamente y se limitó a tres palabras a la edad de 4 años. Sus padres observaron, además, una disminución de la sensación de dolor. Una resonancia magnética cerebral, realizada a la edad de 4 años, reveló atrofia generalizada leve del cerebro, un patrón de giro simplificado y displasia cortical cerebelosa leve que se asemeja a una forma leve de rombencefalosinapsis parcial con hemisferios cerebelosos superiores posteriores fusionados pero hemisferios cerebelosos inferiores anteriores separados (Figura S1). Análisis cromosómico convencional de linfocitos, análisis de hibridación fluorescente in situ interfase (FISH) en células de hisopo bucal, hibridación genómica comparativa en matriz (CGH), análisis de metilación del locus de SNRPN (MIM: 182279), y se realizó la secuenciación directa de ARX (MIM: 300382), todo lo cual dio resultados normales. Esto nos llevó a realizar secuenciación de exomas en trío con muestras de ADN de padres sanos y del probanda, como se describió anteriormente.2 En resumen, los fragmentos de ADN codificantes se enriquecieron con un Kit SureSelect Human All Exon 50Mb V5 (Agilent), y se realizó la secuenciación en un sistema HiSeq2500 (Illumina). Las lecturas se alinearon con el ensamblaje del genoma humano hg19 (UCSC Genome Browser) con el Alineador Burrows-Wheeler (BWA, v.0.5.87.5), y la detección de variación genética se realizó con SAMtools (v.0. 1.18), PINDEL (v. 0.2.4 t) y ExomeDepth (v. 1.0.0). El filtrado bioinformático no detectó variantes candidatas raras (frecuencia de alelos menores < 0,01) tras un modo de herencia autosómico recesivo o recesivo ligado al cromosoma X. Sin embargo, identificamos un único cambio de secuencia de novo, no anotado, con un impacto severo en la estructura de la proteína (Tabla S1A). Esta deleción de 2 pb en la posición de ADNc 1.866 pb (c. 1866_1867delCA) en CHAMP1 se predice que cambiará el marco de lectura e inducirá un codón de parada prematuro en el aminoácido 629 (p. Asp622Glufs∗8). La secuenciación de Sanger confirmó la mutación heterocigota c. 1866_1867delCA en el probanda (Figura S2) y su ausencia en el ADN sanguíneo de ambos padres.

El segundo probanda (individuo II-3 de la familia B) es el tercer hijo de padres holandeses no consanguíneos. El niño nació después de un embarazo normal a las 39 semanas de gestación. Su peso al nacer era normal. En el período neonatal, tuvo dificultades para alimentarse y fue alimentado por sonda durante seis semanas. Se observó un retraso en el desarrollo y una visión deficiente en el primer mes de su vida. Una resonancia magnética cerebral a la edad de 3 meses mostró mielinización ligeramente retardada. Estaba afectado por hipotonía severa, que mejoró con el tiempo. Además, sufría de infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior y neumonías por aspiración. A la edad de 2 años, un examen reveló varias características dismórficas, incluyendo braquicefalia, una línea del cabello frontal baja, hipertelorismo, pliegues epicánticos y un puente nasal ancho. Su altura estaba en -2,2 DE, mientras que su peso y su OFC estaban dentro del rango normal. Pudo mantenerse de pie con algo de apoyo a la edad de 2 años.5 años y caminar unos pasos sin apoyo pero con equilibrio de cabeza insuficiente a la edad de 3 años. Mostró un comportamiento estereotipado caracterizado por girar, girar los brazos y las manos, suspirar y temblar el cuerpo. La epilepsia frontotemporal nocturna, probablemente causante de la apnea del sueño, se trató con éxito con carbamazepina. A pesar de que tiene baja visión con un potencial visual evocado subóptimo y un electrorretinograma normal, la causa de su deterioro de la visión aún se desconoce. A la edad de 5 años, un nuevo examen mostró a un niño muy alegre con estereotipos como los descritos anteriormente, sin habla y un levantamiento frontal del cabello, ojos en forma de almendra, paladar alto, dientes pequeños y diastema, además de los rasgos dismórficos mencionados anteriormente (Figura 1B). También había desarrollado una hernia umbilical. Con el tiempo, los estudios metabólicos básicos, el análisis de secuencias de ATRX (MIM: 300032), la matriz SNP y los estudios de metilación para el síndrome de Prader-Willi (MIM: 176270) arrojaron resultados normales. Por lo tanto, realizamos la secuenciación de tres exomas con muestras de ADN de los padres y el probanda, como se describió anteriormente.3 En resumen, la secuenciación de exomas se realizó con una máquina sólida de 5500XL (Life Technologies) después del enriquecimiento con el Kit Agilent SureSelectXT Human All Exon 50Mb (Agilent). Los datos se analizaron con el software LifeScope (Applied Biosystems, Life Technologies). Se realizó un análisis de novo con los padres y el ADN del proband, identificando un único cambio de secuencia de novo no anotado con un impacto severo en la estructura de la proteína (Tabla S1B). Esta fue la variante de un solo nucleótido (SNV) c. 1768C> T en CHAMP1, resultando en una mutación sin sentido en el aminoácido 590 (p. Gln590∗). La secuenciación de Sanger confirmó la mutación heterocigótica c. 1768C>T en el probanda (Figura S3) y su ausencia en el ADN sanguíneo de ambos padres.

El tercer proband (individuo II-2 de la familia C) es un varón de 18 años, el segundo de tres hijos nacidos de padres holandeses no consanguíneos. Nació en la semana gestacional 39 después de un embarazo sin incidentes y con un peso y estatura normales al nacer. La OFC a las 6 semanas de edad fue de -2,1 DE. Hipotermia y problemas de alimentación caracterizaron los primeros días de vida y se sospechó reflujo esofágico. La hipotonía y el retraso en el desarrollo se hicieron evidentes en los primeros meses. A la edad de 1 año, el retraso en el desarrollo y los problemas de alimentación asociados con la pérdida de peso llevaron a un extenso estudio clínico, que reveló resultados normales en análisis metabólicos, resonancia magnética del cerebro, determinación de la edad ósea, rayos X del cráneo y PH-metría. El análisis de motilidad esofegeal mostró disminución de los movimientos de deglución, pero excluyó una anomalía estructural. Se diagnosticaron exotropía intermitente e hipermetropía alta (+6,25 dioptrías (dpt), bilateralmente). El examen clínico reveló un aplanamiento severo del occipucio y un mayor espaciamiento de sus incisivos superiores grandes y prominentes. La alimentación mejoró con el tiempo. Sufría de infecciones repetidas de las vías respiratorias superiores y gastritis. Los hitos motores se retrasaron, incluyendo el vuelco a los 9 meses, sentarse a los 13 meses y caminar a los 30 meses. Su desarrollo del lenguaje también se retrasó significativamente. Pronunció sus primeras palabras a la edad de 3 años. La elevación repetida de ácido pipecólico en suero provocó un estudio metabólico extenso, que incluyó análisis del factor estimulante de colonias, fibroblastos y tejido hepático. Los resultados normales hicieron improbable un defecto peroxisomal. En la última visita, a la edad de 18 años, su peso, longitud y OFC estaban por debajo del rango normal (peso -2,7 DE; altura -2,9 DE; OFC -3,1 DE). Se había diagnosticado autismo. Hablaba en oraciones cortas con dificultad para hablar. Le encantaba la música y la natación y era capaz de manejar bien su computadora. Su comportamiento era amistoso. Los padres informaron una disminución de la sensación de dolor. El examen clínico reveló hipotonía muscular, en particular hipotonía orofacial con apariencia de boca abierta y salivación, cara larga, fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba, un filtro corto, un labio superior delgado y un labio inferior evertado, mentón puntiagudo y orejas bajas (Figura 1C). A lo largo de los años, se realizaron pruebas de cariotipado, CGH de matriz, FISH y metilación en la región cromosómica 15q11q13, así como análisis de ARX, VPS13B (MIM: 607817) y UBE3A (MIM: 601623) sin hallazgos patógenos. Esto nos llevó a realizar una secuenciación diagnóstica del exoma en trío con muestras de ADN del probanda y de ambos padres. Los exomas se enriquecieron con el Kit SureSelect Xt Human All Exon V5 (Agilent) y se secuenciaron en modo de ejecución rápida en el sistema de secuenciación HiSeq2500 (Illumina). Las lecturas se alinearon con el hg19 con el BWA (BWA-MEM v.0.7.5 a) y las variantes se llamaron con el Kit de Herramientas de Análisis Genómico haplotype caller (v.2. 7-2). Las variantes detectadas se anotaron, filtraron y priorizaron con la plataforma NGS de laboratorio de Banco (Cartagenia). El análisis de mutaciones de novo, al filtrar todas las variantes detectadas contra variantes parentales y de población, identificó un único cambio de secuencia de novo no anotado con un impacto severo en la estructura de la proteína (Tabla S1C). Este fue el CHAMP1 SNV c.1192C>T resultante de una mutación en el aminoácido 398 (p.Arg398∗). La mutación T heterocigota c. 1192C> se validó y demostró ser de novo mediante secuenciación de Sanger (datos no mostrados).

El cuarto probando (individuo II-2 de la familia D) es un gemelo diamniótico dicorionico de origen holandés. La madre quedó embarazada después de la fertilización in vitro (FIV) mediante inyección intracitoplasmática de esperma (ICSI) debido a oligoastenospermia paterna. El embarazo se complicó por la preeclampsia. La niña nació a las 37 semanas y 2 días de gestación y entregados por cesárea. Su peso y longitud al nacer eran normales, pero su OFC estaba por debajo del tercer céntimo. Inmediatamente después del nacimiento, se observó una leve inclinación ascendente de las fisuras palpebrales, un cuello corto con un pliegue nucal y labios menores hinchados. Estaba un poco hipotónica. Durante las primeras semanas de vida, se presentaron dificultades de alimentación y reflujo esofágico, y fue alimentada por sonda durante 10 días. La aneuploidía para los cromosomas X, Y, 13, 18 y 21 se excluyó mediante PCR fluorescente cuantitativa (qfPCR), y la matriz CGH arrojó resultados normales. La resonancia magnética cerebral mostró primero un giro reducido y un surco amplio, aunque no se pudo establecer el diagnóstico de un patrón de giro simplificado. Sin embargo, se informó que la resonancia magnética cerebral a los 3 meses de edad era normal. La espectroscopia de resonancia magnética no mostró anomalías de colina, creatina, N-acetilaspartato (NAA), inositol, glutamato/glutamina o lactato. No se observaron anomalías cardíacas o renales. Su desarrollo motor se retrasó. Comenzó a caminar a la edad de 18 meses. Las pruebas de las Escalas de Desarrollo Infantil de Bayley (BSID-III) a los 2 años y 4 meses revelaron un retraso en el desarrollo de 12 meses; sus habilidades motoras finas y el desarrollo del habla se retrasaron. Su lenguaje receptivo estaba mejor desarrollado que su lenguaje expresivo. Sufría de infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior y una otitis media crónica. Además, se diagnosticaron hipermetropía alta (+7 dpt) y astigmatismo. Su sueño estaba notablemente alterado, y no hubo mejoría con el tratamiento con melatonina. Un electroencefalograma de sueño no mostró anomalías, sin embargo, los padres informaron episodios de mirada fija durante los cuales ella no responde. Su comportamiento es muy abierto y amigable y tiene una sensación de dolor disminuida. Mostró estereotipos de manos, hipersensibilidad táctil y autoestimulación sexual. Todavía existían dificultades para alimentarse, especialmente al tragar ciertos alimentos sólidos. El examen clínico a la edad de 3 años mostró rasgos dismórficos leves, incluyendo cejas llenas, pliegues epicánticos, un puente nasal ancho, una ligera eversión lateral de los párpados inferiores, un filtro corto, hipotonía orofacial con apariencia de boca abierta, un labio superior delgado y con tienda de campaña, un labio inferior prominente, un paladar arqueado alto, dientes pequeños y diastema (Figura 1D). Su marcha era torpe y un poco amplia. Se realizó una secuenciación de exomas en trío con muestras de ADN de los padres y el probanda, como se describió anteriormente para el individuo II-3 de la familia B, que identificó un único cambio de secuencia de novo no anotado (Tabla S1D). Se predice que esta deleción de 1 pb en la posición 635 del ADNc (c. 635delC) en CHAMP1 cambiará el marco de lectura e inducirá un codón de parada prematuro en el aminoácido 218 (p. Pro212Leufs∗7). La secuenciación de Sanger confirmó la mutación heterocigótica c. 635delC en el probanda (datos no mostrados) y su ausencia en el ADN sanguíneo de ambos padres.

En un estudio sistemático de secuenciación de exomas en trío con 51 individuos con DH no sindrómico grave, se identificó previamente una alteración del CHAMP1 de novo perjudicial independiente.2 Esta alteración de CHAMP1 es una de las 87 variantes de novo en el grupo de probandos reportadas sin una descripción clínica detallada en el material suplementario. Debido a la falta de más individuos afectados, la patogenicidad de esta variante no estaba clara en ese momento. Notablemente, esta fue la mutación sin sentido idéntica (c. 1192C>T; p. Arg398∗; Figura S4) que también identificamos aquí en el individuo II-2 de la familia C. Este quinto probanda (individuo II-2 de la familia E) es una niña de nueve años, el segundo hijo de padres alemanes sanos no consanguíneos. Su madre desarrolló un tumor de Wilms a la edad de 24 años; los antecedentes familiares posteriores no fueron notables. El probanda nació por extracción al vacío después de 40 semanas de gestación con peso y longitud normales al nacer. La OFC al nacer es desconocida, aunque estaba dentro del rango normal a la edad de cuatro semanas. El retraso psicomotor del desarrollo se hizo evidente en el segundo año de vida. Empezo a gatear, a la edad de 11 meses y caminar a la edad de 20 meses. Las pruebas de la escala de Denver a la edad de 36 meses revelaron un retraso en todas las funciones, particularmente en el desarrollo del lenguaje. De hecho, el desarrollo del habla se retrasó notablemente, y solo habló diez palabras a la edad de 4 años y 8 meses. Sus habilidades de lenguaje receptivo fueron mejores en comparación, pero aún retrasadas para su edad. Los estudios metabólicos básicos, los electroencefalogramas y una resonancia magnética cerebral a la edad de 3 años arrojaron resultados normales. El examen neurológico a la edad de 4 años reveló hipotonía orofacial. Los padres describieron una disminución de la sensación de dolor. En el examen a la edad de 4 años y 8 meses, su longitud corporal y OFC estaban dentro del rango normal, pero tenía sobrepeso (IMC 19,8, +3 DE). Mostró rasgos faciales dismórficos leves que incluían fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba, pliegues epicánticos, orejas de posición baja, nariz prominente, filtro corto, apariencia de boca abierta con labio superior delgado y con tienda de campaña, labio inferior prominente y paladar arqueado alto (Figura 1E). Su marcha era torpe. Su comportamiento fue muy amigable y de mente abierta. En el último examen a los 8 años y 11 meses, su duración y OFC permanecieron en el rango normal, pero la obesidad había aumentado(IMC 23,3, + 3,3 DE). Su discurso era confuso y hablaba en oraciones de hasta tres palabras y, además, usaba signos con las manos. La hipotonía orofacial seguía presente. Los padres también informaron hipotonía truncal. Mientras tanto, se diagnosticaron hipermetropía (derecha, +4,50 dpt; izquierda, +3,50 dpt) y astigmatismo bilateral. Antes de la inclusión en el estudio de secuenciación de exomas en trío, cariotipado, prueba FISH en la región cromosómica 15q11q13 para Prader-Willi y Angelman (MIM: 105839) síndromes, análisis de X frágil (MIM: 300624), MLPA P245 (síndromes de microdeleción-1, MRC Holland) y análisis de matriz-CGH habían dado resultados normales.

Tomados en conjunto, los cinco individuos con una mutación CHAMP1 deletérea de novo se ven afectados por la DI y el retraso en el desarrollo motor, con un retraso particularmente grave en el desarrollo del habla. Mientras que el desarrollo motor mejoró con el tiempo, el deterioro del habla se mantuvo. Todos los individuos sufrían de hipotonía muscular, en particular truncal. Se observó hipotonía orofacial en cuatro probandos. Se observaron características dismórficas similares, incluyendo un filtro corto, labio superior con carpa y labio inferior evertido en todos los individuos. Tres individuos presentaban fisuras palpebrales oblicuas, orejas bajas, cara larga y mentón puntiagudo. Se describió un comportamiento amistoso en todos los individuos. Se observó disminución de la sensación de dolor, dificultades de alimentación durante el período neonatal, hipermetropía y paladar alto arqueado en cuatro individuos. Tres individuos mostraron movimientos estereotipados. Tres individuos mostraron microcefalia. Antes de identificar las mutaciones causantes de CHAMP1, se habían realizado varias pruebas genéticas específicas diferentes. Los diagnósticos diferenciales genéticos más importantes fueron los síndromes de Prader-Willi y Angelman. Se sospechó la presencia de SPW en tres probandos debido a dificultades de alimentación. A la edad de los niños pequeños, el desarrollo del habla severamente retrasado, la microcefalia y la marcha atáxica hicieron del síndrome de Angelman un diagnóstico diferencial importante, que se probó en tres probandos. El análisis ARX se realizó debido a la identificación y el retraso del habla en dos probandos masculinos.

Cabe destacar que ninguna de las cuatro alteraciones de CHAMP1 identificadas en nuestro estudio estaban presentes en dbSNP136, la base de datos ExAC o los datos de 1000 Genomas, lo que indica que son muy raras en la población y es poco probable que sean alteraciones no relacionadas con la enfermedad. Evidencia adicional de confirmación de la naturaleza patógena de las mutaciones CHAMP1 en nuestros probandos proviene de un estudio de secuenciación a gran escala muy reciente (Descifrar Trastornos del Desarrollo) en un total de 1,133 individuos con DI y retraso del desarrollo. En este estudio, se reportaron alteraciones deletéreas de novo del CHAMP1 en dos individuos independientes. El primer caso índice fue un chico que lleva el SNV c.1002G>predijo el resultado en el sinsentido de la variante en el aminoácido 334 (p.Trp334∗) y que fue reportado a mostrar una IDENTIFICACIÓN, la apnea obstructiva del sueño, pezones supernumerarios, y plagiocefalia. El segundo proband fue una niña con el SNV c. 1489C>T, resultando en una variante sin sentido en el aminoácido 497 (p. Arg497∗) y que mostró GDD, hipermovilidad articular, anormalidades del sistema colector renal y del SNC, incoherencia y diástasis rectos. Los autores clasificaron a CHAMP1 como un » gen novedoso con evidencia convincente de un papel en los trastornos del desarrollo.»4

Los hallazgos en un total de siete individuos independientes confirman que las mutaciones en CHAMP1 son una causa monogénica de DI/DGD. En línea con esta suposición, no hay una sola variante de CHAMP1 con pérdida de función depositada en la base de datos de ExAC, incluidos más de 110.000 alelos secuenciados en este locus, lo que argumenta fuertemente a favor de un efecto perjudicial de las mutaciones de CHAMP1. En particular, la puntuación de Intolerancia a la Variación Residual (RVI), que cuantifica la intolerancia génica a las mutaciones funcionales7 de CHAMP1, es de -0,75 (percentil 13,71) y, por lo tanto, incluso inferior a la puntuación media de RVI para los genes implicados en trastornos del desarrollo (0,56; percentil 19,54). Esto sugiere que el grado de intolerancia a las variantes deletéreas de CHAMP1 es significativamente más pronunciado que el grado promedio de intolerancia a las variantes deletéreas de genes que se sabe que tienen mutaciones que causan trastornos del desarrollo.

CHAMP1 se encuentra en el cromosoma 13q34 y contiene un exón codificador único (así como dos exones de 5’sin traducir) que codifican para una proteína de dedo de zinc de 812 aminoácidos. Se demostró que CHAMP1 interactúa con la proteína de control mitótico MAD2L2 y es necesaria para su localización del huso. CHAMP1 localiza los cromosomas y el huso mitótico y regula la localización de CENPE y CENPF a cinetocoros. Además, regula la unión cinetocoro-microtúbulo y, por lo tanto, la alineación cromosómica adecuada.5 Las mutaciones que afectan a los genes que codifican para proteínas que regulan la alineación cromosómica y / o el ensamblaje del huso son una causa bien establecida de una variedad de trastornos sindrómicos y no sindrómicos del desarrollo. Algunos ejemplos son POGZ (MIM: 614787),4KIF2A (MIM: 602591), TUBG1 (MIM: 191135),6KIF4A (MIM: 300521) y KIF5C (MIM: 604593),8CENPE (MIM: 117143),9 y BUB1B (MIM: 602860).10 Por lo tanto, CHAMP1 representa un gen candidato funcional atractivo para un trastorno del desarrollo. Curiosamente, se ha demostrado que la localización de CHAMP1 a los cromosomas y al huso mitótico está regulada por su región C-terminal que contiene dominios de zinc-dedo. Se demostró además que estos últimos eran necesarios para una alineación cromosómica adecuada.5 En particular, se predice que todas las mutaciones perjudiciales de novo identificadas hasta ahora, si resultan en una proteína estable, conducirán a la pérdida de este dominio C-terminal funcionalmente importante (Figura 2).

En particular, se han notificado varias deleciones cromosómicas relacionadas con CHAMP1. Las eliminaciones microscópicamente visibles del cromosoma 13q se han dividido en tres grupos dependiendo de la localización de las regiones eliminadas. Los individuos del grupo 3, es decir, aquellos con puntos de corte de deleción distales a 13q32, se han descrito caracterizados por DH de moderado a grave y, en la mayoría de los casos, ausencia de malformaciones mayores y deficiencias de crecimiento.11 Informes más recientes sobre individuos con deleciones de 13q33 – 13q34 han ampliado este espectro clínico. Por ejemplo, se informó de que un individuo tenía paladar hendido, microcefalia e hipospadia, además de su D. I. de moderada a grave con retraso grave del habla.12 Otro individuo con retraso en el crecimiento intrauterino, hipotonía generalizada, retraso grave del lenguaje y dismorfismo facial, incluidos los pliegues epicantales, es socialmente extrovertido, similar a los individuos portadores de VNS reportados aquí.13 Las similitudes clínicas con los individuos reportados aquí también existen en individuos con deleciones submicroscópicas incluyendo CHAMP1 reportados en la base de datos DECIPHER o en publicaciones anteriores. 23 de los 26 individuos con una deleción que afecta únicamente a las bandas cromosómicas 13q33 y 13q34 (tamaño máximo 13,5 Mb, Tabla S2) muestran ID/GDD. Por lo tanto, se puede plantear la hipótesis de que la eliminación de CHAMP1 puede ser la causa principal de ID/GDD en individuos con CNV de eliminación de la terminal 13q. Curiosamente, otros hallazgos frecuentes en los cinco individuos reportados aquí también están presentes en varios individuos con deleciones de 13q33–13q34, como hipotonía muscular (n = 5), paladar arqueado estrecho o alto (n = 5), retraso del habla o labio superior arqueado (cada n = 3), así como fisuras palpebrales ascendentes o pliegues epicánticos (cada n = 3). Dado que las entradas de la base de datos son incompletas, esto, por supuesto, no debe interpretarse en exceso. Sin embargo, algunos de los probandos publicados muestran tres o cuatro de estas características adicionales.14 Por lo tanto, la CHAMP1 puede ser, al menos en parte, responsable de algunas de las características clínicas además de la DH en individuos con deleciones del cromosoma 13q del grupo 3. Dado que los hallazgos clínicos de individuos con mutaciones de novo en CHAMP1 y en probandos con deleciones cromosómicas más grandes que abarcan el gen CHAMP1 completo parecen comparables, es tentador especular que esto puede ser una indicación de haploinsuficiencia como mecanismo etiológico común.

En resumen, identificamos cinco individuos afectados por el DI con mutaciones perjudiciales de novo en CHAMP1. Por lo tanto, nuestros datos establecen mutaciones perjudiciales en CHAMP1 como la causa monogénica de un trastorno del desarrollo. Además, ofrecemos la primera descripción clínica detallada de individuos con mutaciones CHAMP1, revelando DH con trastornos expresivos graves del habla y retraso en el desarrollo motor, hipotonía muscular, dificultades de alimentación neonatal e hipermetropía, así como características dismórficas leves similares, como signos clínicos comunes. Además, sugerimos que se considere el análisis genético de CHAMP1 en individuos con formas dismórficas leves, no sindrómicas o no clasificadas de DD/DGD, especialmente si la hipotonía muscular y el retraso grave del habla están presentes y las pruebas de SPW y AS han dado resultados normales. Por último, nuestros datos destacan aún más la importancia de los cinetocoros y la alineación cromosómica para el desarrollo y la función neuronales humanas adecuadas.