Genes del cuidador
¿Por qué la mutación de una sola copia de un gen supresor tumoral hace que un individuo sea tan propenso al cáncer si muchos genes deben mutarse para alcanzar el estado completamente neoplásico? Muchos de los genes supresores de tumores también desempeñan algún papel, directa o indirectamente, como cuidadores.»Los genes cuidadores son genes responsables de mantener sanos a otros genes (es decir, de suprimir mutaciones). Un buen ejemplo de gen supresor de tumores con cierta capacidad de cuidado es el gen p53. Este gen está mutado en más del 50% de todos los tumores humanos y, por lo tanto, es un contribuyente importante a la progresión del cáncer. Además de desempeñar un papel regulador directo del crecimiento, el p53 desempeña un papel secundario en ayudar al genoma a recuperarse de mutaciones dañinas. Juega un papel crítico en un «punto de control» del ciclo celular antes de la replicación del ADN, que permite a la célula pausar y reparar el ADN dañado, o le indica a la célula que se destruya a sí misma a través de una vía llamada «apoptosis» si está demasiado dañada. Por lo tanto, los defectos en el gen p53 conducen a una disminución de la capacidad de la célula para cuidar el daño a su propio ADN. Esto conduce a tasas de mutación más altas, ya sea espontáneamente o debido a la exposición a mutágenos, lo que conduce a una rápida acumulación de defectos en otros genes.
Los verdaderos genes «cuidadores», sin embargo, generalmente están más directamente involucrados con la reparación del ADN y crean niveles de mutación mucho más altos que los que normalmente se asocian con las mutaciones de p53. Además, pueden causar altas tasas de mutación incluso en células que no están expuestas a mutágenos. Dos de los genes cuidadores mejor estudiados son mlh1 y msh2, que son genes involucrados en la reparación de la falta de coincidencia de las bases del ADN que se han incorporado incorrectamente durante la replicación del ADN. Por lo tanto, las mutaciones en estos genes aumentan en gran medida la tasa de mutaciones puntuales en los genes. Con esta tasa más alta de mutación, es cuestión de cuándo se producirán suficientes mutaciones para causar el desarrollo del tumor, en lugar de si se podría desarrollar un tumor.
Hay tipos de inestabilidad del ADN, aparte de la reparación de desajustes, que son aún más comunes en el cáncer. Los mecanismos de estos tipos de inestabilidades son menos conocidos, pero implican la deleción o duplicación de segmentos principales de cromosomas, translocaciones cromosómicas, aneuploidías y otras aberraciones cromosómicas. Estas inestabilidades cromosómicas contribuyen a la progresión del cáncer de varias maneras.
Las eliminaciones de segmentos de ADN pueden provocar la pérdida de genes supresores de tumores (Figura 3), lo que hace que el tumor crezca de forma más agresiva. Las duplicaciones de segmentos de cromosomas pueden causar un aumento del número de copias de protooncogenes (Figura 1), lo que lleva a niveles más altos de expresión que llevan a estos genes a estimular el crecimiento tumoral. También se ha encontrado que las translocaciones cromosómicas contribuyen a la tumorogénesis al causar la fusión de un oncogén con un gen diferente (Figura 1). La translocación cromosómica generalmente resulta en la fusión del proto-oncogén con un gen diferente en el otro cromosoma. El patrón de expresión del gen de fusión en los tejidos del cuerpo generalmente se altera en relación con la expresión normal del proto-oncogén. Una vez más, esto puede dar lugar a tipos de tumores específicos.
En una serie de enfermedades genéticas, como el síndrome de Bloom y la anemia de Fanconi, el defecto primario parece ser la inestabilidad cromosómica. Las personas con estos síndromes también son muy susceptibles a la tumorogénesis. Por lo tanto, está claro que una serie de genes individuales pueden contribuir a este tipo de inestabilidad. El gen del síndrome de Bloom parece ser una helicasa que probablemente está involucrada en algún aspecto de la replicación cromosómica. En realidad, hay varios genes diferentes que pueden causar anemia de Fanconi, aunque se desconocen sus funciones. Por lo tanto, es probable que un número significativo de genes individuales puedan contribuir a la inestabilidad cromosómica de los tumores si están dañados.
