1Introducción de CD98

CD98 es una proteína glicoproteica multifuncional que consta de una cadena pesada y varias cadenas ligeras. El CD98 ha estado implicado en una variedad de funciones biológicas, como la fusión celular, la diferenciación, la proliferación, la adhesión y la migración . Esta gran distribución de funciones se debe a la capacidad de la función de cadena ligera CD98 para el transporte de aminoácidos y la cadena pesada para actuar como un «facilitador molecular» para activar la señalización de integrina β1 y β3, cuya supresión de CD98 llevó a una señalización de integrina β1 y β3 deteriorada . El dominio citoplasmático y los dominios transmembrana de CD98hc son necesarios para la interacción con la integrina, mientras que el ectodominio es necesario para el transporte de aminoácidos con la cadena ligera . La sobreexpresión de CD98 altera la distribución superficial de la integrina β1 y demuestra una mayor actividad de FAK y PI3K . Curiosamente, el knockout de CD98 demostró que CD98 no era necesario para la expresión, afinidad y adhesión de la integrina; sin embargo, la interrupción causó defectos en la propagación celular y la migración celular, lo que demuestra que CD98 es necesario para la señalización eficiente de la integrina β1 . Se encontró que CD98 interactúa con CD147 para inducir la función de integrina β1 para promover la adhesión celular inducida por ciclosporina B y la activación de p44 / p42 MAPK después de la activación de PI3K . Aunque el CD98 se ha estudiado en una variedad de procesos biológicos, el papel del CD98 en la enfermedad hepática no se ha estudiado ampliamente. En este documento discutiremos la literatura asociada a la implicación y posible implicación de CD98 en la enfermedad hepática.

2CD98 inmunohistorción

Se compró una matriz de tejido hepático (LV1201) y se solicitó el servicio de tinción IHC a US Biomax inc (Rockville, MD, EE.UU.). La tinción de IHQ se realizó con un tintorero automático de IHQ (Ventana) utilizando CD98ab (Santa Cruz, Ref # sc-9160). Las muestras de tejido se obtuvieron según lo definido por la declaración de recogida de muestras de la empresa.

3CD98 el papel en la enfermedad hepática no alcohólica

La enfermedad hepática grasa se puede clasificar en dos grupos: Enfermedad del hígado graso Alcohólico (AFLD) y NAFLD que se definen por esteatosis como resultado del consumo excesivo de alcohol y alimentos grasos . La EHGNA es típicamente una enfermedad asintomática y a menudo es reversible por cambios en el estilo de vida. La NALFD ha ganado atención debido a los efectos de la patogénesis a largo plazo de la enfermedad, en la que la inflamación y el daño oxidativo no controlados pueden conducir a la progresión a enfermedades hepáticas más graves, como fibrosis, cirrosis y CHC .

En todas las figuras presentadas en esta revisión, las muestras de hígado han sido teñidas por inmunohistoquímica y el CD98 aparece marrón en las imágenes. Luego, las muestras fueron contra-teñidas con hematoxilina. Pacientes con hígados sanos (Fig. 1) presentan niveles basales de expresión de CD98 en comparación con los pacientes con degeneración grasa que presentan regulación al alza de CD98 (Fig. 2). Un método de participación de CD98 puede provenir de la galectina-3. Se ha demostrado que la galectina-3 reconoce los receptores de glicoproteínas de superficie, como el CD98, para inducir la activación del CD98 . Experimentos Knockout de galectina – 3 han propuesto 3 mecanismos como consecuencia en el desarrollo de NAFLD: aumento del receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE) que promueven vías inflamatorias, acumulación de productos finales de glicación avanzada (AGE) y aumento de la expresión del receptor γ activado por proliferador de peroxisomas (PPAR γ)

Recientemente, nuestro laboratorio ha publicado un artículo que demuestra que el CD98 puede funcionar como un actor / inductor clave en la EHGNA . Nuestro estudio demostró que la regulación a la baja de la expresión de CD98 a través de nanopartículas cargadas con siRNA CD98 redujo la inflamación y la esteatosis en el hígado. Además, los marcadores fibróticos estaban aparentemente atenuados. En conjunto, el CD98 podría representar un objetivo terapéutico clave para prevenir la transición de la EHGNA a las enfermedades hepáticas graves. Nuestro estudio fue el primero documentado en demostrar que CD98 está implicado en la EHGNA.

4CD98 Papel en la esteatohepatitis no alcohólica

La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) se caracteriza como una afección en la que el hígado tiene inflamación lobular además de esteatosis y se agrupa junto con hepatitis crónica activa . La EHNA es generalmente asintomática y se diagnostica con frecuencia en pacientes con síndrome metabólico. Se encontró que el CD98 estaba sobreexpresado en el tejido hepático de pacientes con hepatitis crónica activa (Fig. 3). Sin embargo, no se ha informado de la participación directa de CD98. Un posible vínculo para CD98 con la progresión de NAFLD a NASH podría estar relacionado con su papel para la activación de células T. El modelo actual de 2 hit para patogénesis de NAFLD vincula la esteatosis como el hit inicial y luego el daño de inflamación y oxidación posterior para el segundo hit donde las células T juegan un papel . La activación de células T durante la obesidad parece desempeñar un papel crítico en la regulación ascendente de los niveles de citocinas inflamatorias, adiponectina y ARNm de enzimas lipogénicas en el bazo y el hígado . En este estudio, el nocaut y la regulación a la baja de CD28 aparentemente mejoraron la esteatosis hepática y disminuyeron los niveles de ARNm de CD98. Se ha notificado que el interferón γ (Inf-γ) está regulado al alza en NASH . Se ha demostrado que el Inf-γ induce la expresión de CD98 epitelial, lo que podría explicar los niveles de expresión observados . Por lo tanto, la regulación ascendente de CD98 en NAFLD podría promover la progresión a NASH a través de un mecanismo similar.

Los ratones knockout de galectina-3 previnieron el desarrollo de NASH mediante la regulación descendente de CD36 involucrado en la translocación de ácidos grasos y la eliminación de la acumulación de ALE/AGE (producto final de lipoxidación avanzada/producto final de glicación avanzada) por el hígado que está involucrado en la inflamación . De manera similar, se demostró que el uso de un inhibidor de galectina-3, GR-MD-02, previno la acumulación de grasa, la inflamación y la fibrosis en modelos de ratones de NASH debido a la disminución de la expresión de CD36 y ALE/EDAD . La activación de CD98 por galectina – 3 puede crear un bucle de retroalimentación para la activación de PI3K que a su vez produce IL4 que estimula la galectina-3 que dará lugar a la activación de macrófagos que participan en la patología de la enfermedad . Es posible que el aumento de los niveles de expresión de CD98 pueda estimular la galectina-3 para la progresión de NASH.

5CD98 Papel en la fibrosis hepática y la cirrosis

La fibrosis hepática es una condición en la que hay una acumulación excesiva de proteínas de la matriz extracelular que puede conducir al desarrollo de tejido cicatricial fibroso. La fibrosis en el hígado puede progresar en pacientes con EHGNA o EHNA, aunque en un grado diferente . Los niveles de expresión de CD98 podrían servir como mediador proinflamatorio para el daño persistente. Se notificó que Integrina avß1 se une al TGFß para la activación latente del TGFß en la fibrosis tisular . La progresión fibrótica en el hígado podría estar relacionada con la activación de integrina avß1 a través de CD98. El papel de CD98 en la activación de células T en la que la activación de TGFß también podría desempeñar un papel profibrótico . La proliferación excesiva de células estrelladas hepáticas se ha relacionado con la fibrogénesis . Es posible que los niveles de CD98 puedan desempeñar un papel en el aumento de la proliferación de las células estrelladas hepáticas a través de la activación de la integrina. El único vínculo directo es nuestro informe que mostró que los marcadores fibróticos en el hígado estaban aparentemente atenuados por la regulación a la baja de CD98.

La cirrosis hepática es una afección en la que hay disfunción hepática debido a la acumulación de daño hepático, a menudo medido por el exceso de cicatrices. Del mismo modo, se observó una regulación ascendente de CD98 en tejidos hepáticos de pacientes con cirrosis (Fig. 4). Al igual que NASH y fibrosis hepática, se sabe poco sobre la participación directa de CD98 en la cirrosis. La galectina – 3 se puede detectar en pacientes con cirrosis, lo que respalda que la galectina-3 podría desempeñar un papel en la patogénesis de la EHGNA a enfermedades hepáticas más extremas . La activación de CD98 a través de galectina-3 puede ser un posible enlace.

6CD98 el papel en el carcinoma hepatocelular

La cadena pesada CD98 se ha estudiado para ser un jugador clave en la génesis tumoral debido a su papel en la activación de la señalización de integrinas para promover la progresión tumoral a través de la angiogénesis, la invasividad y la proliferación, además de promover la transformación maligna de las células . En las células endoteliales prolíficas, se encontró que el CD98 estaba sobreexpresado y que el CD98hc dirigido condujo a una disminución del crecimiento tumoral asistido por EC y de la angiogénesis . El silenciamiento de CD98hc también disminuyó el comportamiento maligno y el crecimiento tumoral en los cánceres de células renales a través de la pérdida de señalización aguas abajo debido a la pérdida de fosforilación de FAK . Se informó que la reticulación de CD98 aumentaba la expresión de la superficie y el agrupamiento de la integrina β1, así como aumentaba la señalización similar a la integrina . CD98 se implicó más en la tumorogénesis a través de una mayor actividad de PI3K de la fosforilación de FAK aguas abajo de la señalización de la integrina CD98 . Los complejos CD98hc-CD147 presentan una supervivencia general precaria en pacientes de cáncer de pulmón no pequeño y la caída en las células conduce a una disminución de la actividad de Akt . CD98hc silenciamiento deterioro de la carcinogenicidad de las células HeLa a través de defectos en la señalización de galectina-3, β-catenina e integrina .

Las cadenas ligeras CD98 también se han implicado en el crecimiento tumoral a través de la activación de mTOR y el suministro de aminoácidos esenciales para el tumor . La expresión activa de LAT1 se ha relacionado con la progresión del carcinoma de células de transición en el tracto urinario superior y el mesotelioma pleural maligno . También se observó sobreexpresión de LAT1 en sitios primarios y metastásicos de neoplasias humanas que se correlacionaron con la proliferación y la angiogénesis . La regulación descendente de LAT1 en las células tumorales mostró una inhibición significativa del crecimiento . Teniendo en cuenta los mecanismos de la cadena pesada y la cadena ligera, el CD98 desempeña muchas funciones en el comportamiento y el desarrollo del tumor.

Se puede observar sobreexpresión de CD98 en pacientes con carcinoma hepatocelular en estadios I, II y III (Fig. 5). La expresión de CD98 aumenta significativamente con la gravedad del CHC. CD147 puede redistribuir CD98 para activar la señalización de integrina y a través de la regulación ascendente de MMP2/9 para la activación de galectina-3 de CD98 en HCC . El dominio intracelular de los truncamientos de CD98 mostró un efecto inhibitorio sobre la activación de la integrina para prevenir el desarrollo maligno en el CHC . En otro informe se relacionó el Lat1 con la ayuda del gen-1 asociado al tumor con la progresión tumoral en células tumorales de hígado de rata . Se ha demostrado que LAT1 promueve el crecimiento tumoral con CD98hc en tumores hepáticos de rata . También se notificó que el LAT1 era un marcador pronóstico para los pacientes de CHC y que la expresión se correlacionaba con el tamaño y el estadio del tumor . En términos de metástasis, se encontró que la expresión de CD98 y LAT1 aumentó en sitios metastásicos en el hígado en los que la expresión de LAT1 se correlacionó con la proliferación y la angiogénesis . La metástasis del hígado por cáncer colorrectal promueve la expresión de CD98, integrina β1 / β3 y Fak . Por lo tanto, CD98 juega un papel en la tumorogénesis del CHC y la metástasis del hígado.

7Conclusión

De lo que se ha informado, hay una brecha clara en los estudios con respecto a la participación de CD98 en la enfermedad hepática en NAFLD, NASH, fibrosis y cirrosis. Nuestros datos mostraron que la regulación ascendente de CD98 se produjo a lo largo de la patogénesis de la EHGNA. Nuestro informe fue el primero en vincular directamente CD98 a NAFLD. Además, se ha informado que el CD98 desempeña un papel en el CHC a través de la señalización de integrina. En nuestra revisión, identificamos áreas potenciales en las que el CD98 podría estar involucrado con NASH, fibrosis y cirrosis, que se resumen en la Fig. 6. Se necesitarán estudios adicionales para comprender el mecanismo subyacente para explicar el papel de CD98 en la patogénesis de NAFLD.