RESUMEN: En un estudio de fase II, 66 pacientes con cáncer de mama avanzado (mediana de edad de 56 años; intervalo, 28 a 75 años) fueron tratadas con paclitaxel (Taxol), 175 mg/m2 perfundidos durante 3 horas, y carboplatino (Paraplatino), dosificado para alcanzar un área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de 6 mg min/ml; el tratamiento se repitió cada 3 semanas. Un total de 38 (58%) pacientes habían recibido quimioterapia adyuvante previa, 21 con un régimen que contenía antraciclina o mitoxantrona (Novantrona). En mayo de 1997, se habían administrado 295 ciclos de paclitaxel-carboplatino, 248 (84%) a dosis completa. La intensidad relativa de la dosis de paclitaxel es de 0,9 (intervalo, 0,5 a 1,2). De los 66 pacientes, 8 (12%) alcanzaron una respuesta completa y 27 (41%) una respuesta parcial, con una tasa de respuesta total del 53%. Las toxicidades de grado 3 a 4 incluyen anemia (5%), leucopenia (25%), trombocitopenia (5%), náuseas/vómitos (7%), mialgias/artralgias (4%), reacción alérgica, neurotoxicidad e infección (2% cada una). La alopecia ha sido universal. La mediana de tiempo hasta la progresión es de 8,9 meses; la mediana de supervivencia aún no se ha alcanzado. Concluimos que la combinación de paclitaxel y carboplatino tiene una actividad significativa en el cáncer de mama avanzado y se puede administrar fácilmente de forma ambulatoria con toxicidad manejable.
El paclitaxel (Taxol) es uno de los nuevos medicamentos contra el cáncer más interesantes, con una impresionante actividad clínica en varios tipos de tumores, como los cánceres de ovario, mama, pulmón y cabeza y cuello. Además, varios ensayos clínicos han establecido la actividad de este medicamento en pacientes con cáncer de mama avanzado, incluso en aquellos tratados previamente con antraciclinas.
En dos estudios se notificó que la combinación de paclitaxel y cisplatino (Platinol) es muy eficaz en el cáncer de mama avanzado. La sustitución de carboplatino (paraplatino) por cisplatino permite que el tratamiento se administre de forma ambulatoria, incluso en pacientes con la función cardíaca o renal comprometida. El carboplatino también ha demostrado una actividad significativa en pacientes sin tratamiento con cáncer de mama avanzado.
Nuestro grupo publicó recientemente los resultados de un estudio de fase II de la combinación de paclitaxel y carboplatino en cáncer de mama avanzado resistente a la antraciclina. La excelente tolerabilidad y la actividad definida de esta combinación nos llevaron a realizar el presente estudio de fase II evaluando su uso como quimioterapia de primera línea en pacientes con cáncer de mama avanzado.
Pacientes y métodos
Criterios de inclusión y Exclusión-Para ser elegibles para el presente estudio, todos los pacientes tenían que cumplir con todos los siguientes criterios: (1) prueba histológica de cáncer de mama inoperable, localmente avanzado (estadio IIIB) o metastásico; (2) enfermedad mensurable o evaluable fuera de áreas previamente irradiadas, a menos que se documentara la progresión posterior; (3) estado funcional £ 2 en la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); (4) edad de 3 a 18 años; (5) función adecuada de la médula ósea, la función hepática y la función renal; (5) una esperanza de vida de 3 a 3 meses; y (6) consentimiento informado con testigos de acuerdo con nuestras políticas institucionales. Se permitió la radioterapia paliativa o la terapia hormonal previa, pero esta tuvo que interrumpirse al menos cuatro semanas antes de la entrada en el estudio.
Se excluyó del estudio a los pacientes que presentaban alguna de las siguientes características: (1) metástasis cerebrales sintomáticas; (2) antecedentes pasados o actuales de neoplasia, excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino tratado con intención curativa; (3) antecedentes de arritmias auriculares o ventriculares y / o insuficiencia cardíaca congestiva, incluso si; (4) neurotoxicidad motora o sensorial preexistente de grado 2, de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS); (5) infección activa u otra afección médica subyacente grave que pudiera afectar la capacidad del paciente para recibir tratamiento de protocolo; o (6) embarazo.
La evaluación previa al tratamiento incluyó una historia clínica completa, examen físico, recuento completo de glóbulos sanguíneos (CBC), panel bioquímico completo, electrocardiograma, radiografía de tórax, gammagrafía ósea, ecografía hepática y tomografía computarizada (TC), según se indicó. El recuento de hemogramas y los bioquímicos se repitieron antes de cada ciclo de quimioterapia.Régimen de tratamiento: El régimen de quimioterapia consistió en paclitaxel, a una dosis de 175 mg/m2 perfundido durante tres horas, seguido inmediatamente de carboplatino, dosificado para alcanzar un área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de 6 mg × min/ml (de acuerdo con la fórmula de Calvert). El carboplatino se diluyó en 500 ml de solución salina normal y se administró en infusión de 30 minutos. El tratamiento se repitió cada tres semanas en una clínica ambulatoria.
Todos los pacientes fueron pretratados con dexametasona, 20 mg por vía intramuscular 12 y 6 horas antes de la administración de paclitaxel; y maleato de dimetideno, 4 mg, y cimetidina, 150 mg por vía intravenosa, ambos administrados 30 minutos antes de la administración de paclitaxel. Todos los pacientes recibieron ondansetrón (Zofran) como tratamiento antiemético.Evaluación de la Respuesta tumoral: la respuesta tumoral se evaluó cada tres ciclos si se requería una tomografía computarizada para documentar la enfermedad mensurable o evaluable, o después de cada ciclo si el examen clínico era adecuado para la evaluación de la respuesta.
Modificaciones de dosis / Tratamientos por Toxicidad-Las dosis de los fármacos se redujeron si se presentó granulocitopenia o trombocitopenia durante 37 días o si se produjo neutropenia febril. Para modificar la dosis de paclitaxel se utilizaron los siguientes niveles de dosificación: nivel 0, 175 mg/m2; nivel 1, 150 mg/m2; nivel 2, 120 mg/m2; y nivel 3, 100 mg/m2. Se retiró del estudio a cualquier paciente que no pudiera tolerar la dosis de 100 mg/m2. No se permitió el escalado de la dosis.
Se administró un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, filgrastim) de 5 mg/kg/día en pacientes que desarrollaron neutropenia febril o cuyo recuento absoluto de neutrófilos (RAN) disminuyó a menos de 1.000/ml. En estos pacientes, se administró G-CSF de forma profiláctica durante todos los ciclos posteriores.
Si se presentó neutropenia y/o trombocitopenia de grado 2 durante 37 días (para dos recuentos consecutivos con un intervalo de 1 semana) a pesar del uso de G-CSF, la dosis de paclitaxel se redujo en un nivel de dosis. De forma similar, en casos de neutropenia y/o trombocitopenia de grado 3, la dosis de paclitaxel se redujo en dos niveles de dosis. En pacientes que desarrollaron neutropenia febril con o sin infección documentada y/o hemorragia grave, la dosis de paclitaxel se redujo en tres niveles de dosis. El RAN tenía que ser de 3 1.500/ml y el recuento de plaquetas de 3 100.000/mL antes del inicio del siguiente ciclo de tratamiento.
En pacientes que desarrollaron trombocitopenia o granulocitopenia de grado 3 o 4, la dosis de carboplatino se redujo para obtener un AUC de 5 o 4 mg × min/ml, respectivamente, en todos los ciclos posteriores. Si la recuperación hematológica no se producía después de 2 semanas, se retiraba al paciente del estudio.
En los casos de mucositis de grado 3, la dosis de paclitaxel se redujo en un nivel de dosis y la de carboplatino se redujo para alcanzar un AUC de 5 mg × min/ml. En los pacientes que experimentaron neurotoxicidad de grado 4, reacciones de hipersensibilidad graves, arritmias sintomáticas, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, se suspendió el tratamiento y se retiró al paciente del estudio. Los criterios de toxicidad fueron los adoptados por la OMS.
Se calculó el tiempo hasta la progresión desde el inicio del tratamiento con paclitaxel y carboplatino hasta la fecha en que se documentó por primera vez la progresión de la enfermedad, y se calculó la supervivencia desde el inicio del tratamiento con paclitaxel y carboplatino hasta la fecha del último contacto o la fecha de la muerte. Se censuró a los pacientes que no presentaban progresión o que estaban vivos el día de la última actualización. Se consideró que los pacientes wm con un ied c$de causas probablemente relacionadas con el tratamiento tenían progresión tumoral en el momento de la muerte. El tiempo hasta la progresión y la supervivencia se calcularon por el método de Kaplan-Meier.
Resultados
De enero de 1996 a marzo de 1997, 66 pacientes ingresaron al estudio. En la Tabla 1 se muestran las características de los pacientes y tumores seleccionados. La mayoría de los pacientes eran sintomáticos en el momento de la presentación y tenían dos o más sitios metastásicos. Un total de 38 (58%) pacientes habían recibido quimioterapia adyuvante previa, 21 de los cuales habían sido tratados con un régimen que contenía antraciclina o mitoxantrona (Novantrona). La mediana del intervalo sin recaída de estos 21 pacientes fue de 28 meses (intervalo, de 8 a 80 meses). El intervalo sin recaída fue de £ 1 año en 4 pacientes y > 1 año en 17 pacientes.
Al 1 de mayo de 1997, 34 pacientes habían completado los seis ciclos de tratamiento con paclitaxel-carboplatino, mientras que 10 pacientes seguían con el tratamiento. Las razones para suspender el tratamiento fueron la progresión tumoral (17 pacientes), la muerte prematura (2 pacientes), la retirada voluntaria (1 paciente) y la toxicidad (2 pacientes). Se han administrado un total de 295 ciclos, 248 (84%) a dosis completa. La mediana del intervalo entre ciclos es de 21 días (intervalo, de 19 a 38 días). La intensidad relativa de la dosis de paclitaxel es de 0,9 (intervalo, 0,5 a 1,2).
Hasta el momento , 8 pacientes (12%; intervalo de confianza del 95%, 4% a 20%) han alcanzado una respuesta completa y 27 (41%; IC del 95%, 29% a 53%) una respuesta parcial, para una tasa de respuesta total del 53% (IC del 95%, 41% a 65%). De los 21 pacientes que recibieron previamente un régimen quimioterapéutico adyuvante con antraciclina o mitoxantrona, cuatro lograron una respuesta completa y nueve una respuesta parcial a la combinación de paclitaxel y carboplatino. Se han observado respuestas completas en metástasis de tejidos blandos, óseos, hepáticos y pulmonares.
Las toxicidades de grado 3-4 incluyen anemia (que se producen en el 5% de los pacientes), leucopenia (25%), trombocitopenia (5%), náuseas/vómitos (7%), mialgias/artralgias (4%), reacción alérgica, neurotoxicidad e infección (2% cada una). La alopecia ha sido universal.
Hasta mayo de 1997, 29 (44%) pacientes habían demostrado progresión tumoral y 8 (12%) habían fallecido. La mediana de tiempo hasta la progresión del tumor es de 8,9 meses (intervalo, de 0,5 a 14,6+ meses), mientras que la mediana de supervivencia aún no se ha alcanzado.
Discusión
En este artículo, describimos los resultados preliminares de un estudio de fase II en el que se evaluó la combinación de paclitaxel (administrado mediante infusión de 3 horas) y carboplatino en pacientes con cáncer de mama avanzado. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que informa sobre la actividad de este régimen como quimioterapia de primera línea en el cáncer de mama avanzado.
El paclitaxel se ha probado en combinación con varios otros medicamentos para el cáncer de mama avanzado. Recientemente, ha aumentado el interés en combinar paclitaxel con cisplatino. La actividad de esta combinación en el cáncer de ovario lo convierte en un régimen atractivo para el tratamiento de otras neoplasias malignas epiteliales, incluido el cáncer de mama. La sustitución del cisplatino por carboplatino permite que el tratamiento se administre de forma ambulatoria, incluso en pacientes con enfermedades comóridas graves que impiden la prehidratación o la administración de antraciclinas.
La tasa de respuesta global del 53% producida por la combinación de paclitaxel y carboplatino observada en el presente estudio parece ser mayor que la alcanzada con una dosis y pauta similares de paclitaxel en monoterapia en cáncer de mama avanzado. Sin embargo, no se pueden extraer conclusiones definitivas sobre la superioridad de la combinación sobre la monoterapia con paclitaxel, ya que no se han realizado ensayos aleatorizados que comparen los dos regímenes.
Un hallazgo interesante de nuestro estudio fue la excelente tolerabilidad de la combinación. Se observaron toxicidades graves con poca frecuencia, con la excepción de leucopenia, que se observó en una cuarta parte de la población de pacientes. Sin embargo, el uso posterior de G-CSF mejoró este efecto secundario en la mayoría de los pacientes.
Conclusiones
El presente estudio ha demostrado que la combinación de paclitaxel (administrado mediante perfusión de 3 horas) y carboplatino tiene una actividad significativa en el cáncer de mama avanzado y se puede administrar fácilmente en un entorno ambulatorio con toxicidad manejable, especialmente en pacientes a las que se impide la administración de antraciclinas o cisplatino debido a otras enfermedades comórbidas. Se justifican los estudios aleatorizados que comparan esta combinación con otros regímenes activos para el cáncer de mama avanzado.
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