3.2 La administración de agentes quimioterapéuticos
La quimioterapia utilizada para el tratamiento del cáncer tiene muchos defectos debido a la toxicidad de los medicamentos para las células sanas normales y también a la resistencia desarrollada por las células tumorales al medicamento contra el cáncer . Los principales inconvenientes de la quimioterapia usada para el cáncer son la ausencia de un objetivo específico para las células tumorales y, por lo tanto, un efecto antitumoral deficiente. El desafío en la terapia del cáncer es saber cómo administrar un medicamento intacto al citosol de cada célula cancerosa, preservando las células sanas.
Se demostró que las poliargininas transportan cargas que superan los 500 Da por electroporación molecular a través de la membrana celular, lo que puede resolver parte del problema de administración de medicamentos . Sin embargo, el uso de enlazadores y aniones bien elegidos puede ayudar a atacar las células cancerosas y contribuir al proceso de conjugación exitoso. Por ejemplo, el receptor 4 de quimiocina CXC (CXCR4) está sobreexpresado en diferentes tipos de cáncer, como el de próstata, mama, colon y pulmón de células pequeñas. Snyder et al. enlazó el ligando del receptor CXCR4, DV3, con dos péptidos anticancerígenos transductores: un péptido activador de p53 (DV3-TATp53C’) y un péptido antagonista de la quinasa 2 dependiente de ciclina (DV3-TAT-RxL). El tratamiento de las células tumorales que expresan el receptor CXCR4 con los péptidos dirigidos DV3-TATp53C’ o DV3-TAT-RxL resultó en un aumento de la destrucción de células tumorales en comparación con el tratamiento con péptidos parentales no dirigidos . Además, el factor 1 inducible por hipoxia (HIF), el factor de transcripción central de la homeostasis del oxígeno, se regula a través de los dominios de degradación dependientes del oxígeno (ODD) de sus isoformas α (HIFa). Las secuencias amino – y carboxilo-terminales de ODD (NODD y CODD) fueron fusionadas a TAT e inyectadas en esponjas implantadas subcutáneamente (s. c.) en ratones por William et al. Demostraron que esta inyección causa una respuesta angiogénica local marcadamente acelerada e inducción de la expresión génica del transportador de glucosa-1, abriendo así vías terapéuticas adicionales para enfermedades isquémicas .
En algunas células cancerosas, como el melanoma (cánceres oculares comunes en adultos), la p53 parece inhibirse por la sobreexpresión de HDM2. Se probó un péptido transducible que inhibe la HDM2 y la Bcl-2 por su capacidad de inducir apoptosis específica del tumor en estas células . En este estudio, se demostró que el péptido anti-Bcl-2 indujo apoptosis en células tumorales, pero también causó niveles variables de toxicidad en células y tejidos normales. Por el contrario, el péptido anti-HDM2 indujo apoptosis en células tumorales, con poco efecto en células normales en un rango de dosis terapéutica. Este péptido también causó regresión de retinoblastoma en ojos de conejo, con un daño mínimo a los tejidos oculares normales. Concluyen que la inhibición de HDM2 puede ser una estrategia prometedora para el tratamiento del melanoma uveal y el retinoblastoma, y que esa estrategia puede ser una tecnología eficaz para la administración local de terapia contra el cáncer en el ojo.
La mayoría de los pacientes con carcinomas esporádicos de células renales (CCR) presentan mutación del gen supresor tumoral Hippel-Lindau (VHL). La conjugación del dominio de transducción de proteínas de la proteína VIH-TAT con la secuencia de aminoácidos (104-123) en el dominio beta del producto del gen VHL (pVHL) detuvo y luego redujo la proliferación e invasión de células cancerosas renales 786-O in vitro. Además, las inyecciones intravenosas diarias con el conjugado pospuesto y, en algunos casos, causaron regresión parcial de tumores renales que se implantaron en el flanco dorsal de ratones desnudos .
El gen supresor de tumores p16INK4a, un inhibidor de cdk3 4, a menudo se inactiva a través de la mutación intragénica, la deleción homocigótica y el silenciamiento transcripcional relacionado con la metilación en un gran número de cánceres humanos, principalmente en el cáncer de páncreas. Los animales tratados con el péptido sintético derivado de p16 junto con la secuencia portadora de Antennapedia, en la que designamos como péptido troyano p16, mostraron tumores AsPC-1 y BxPC-3 s. c. reducidos, respectivamente. Por lo tanto, concluimos que el sistema de péptidos Trojan p16, un péptido orientado a genes junto con un vector de péptidos, funciona para la terapia experimental del cáncer de páncreas .
Recientemente, fue mostrado por Sonia et al. el acoplamiento de doxorrubicina (Dox) con tres péptidos penetrantes celulares Tat, penetratina y maurocalcina (Dox-CPPs) es una buena estrategia para superar la resistencia al Dox en células de cáncer de mama MDA-MB 231 y células CHO (Figura 3) . También se informó que todos los conjugados son capaces de promover la apoptosis celular en las células resistentes al cáncer de mama MDA-MB 231 a menor concentración necesaria para Dox solo. De hecho, se demostró que la muerte por apoptosis estaba correlacionada con degradación escalonada internucleosómica, contracción de cromatina, activación de caspasa, activación de Bad y Bax por oligomerización en la membrana mitocondrial y liberación del citocromo c. A pesar de la sobreexpresión efectiva de Bcl-2 en la apoptosis inducida por el Dox solo, se demostró que dicha potencia era insuficiente en caso de muerte apoptótica celular desencadenada por Dox-CPP. De lo contrario, estos resultados sugieren que hay otras vías de señalización apoptótica, independientes de la mitocondrial, que están implicadas en la apoptosis Dox-CPP. Además, la mayor eficacia de Dox cuando se acopla a CPPs no se debe solo a su mayor acumulación en las células, sino también a la incitación de otras vías de señalización. Estas vías incluyen receptores de muerte y activación de la vía JNK .
Otro estudio dirigido por Leslie Walker et al. demostró que el Dox conjugado con ELP y SynB1 previene el desarrollo de tumores en ratones. De hecho, la conjugación de Dox con SynB1-ELP fue más eficiente en la inhibición tumoral en condiciones hipertérmicas que la de Dox sola, que fue dos veces mayor. Tal concepción se consideró candidatos esperanzadores de péptidos para la administración de medicamentos . La actividad anticancerígena del Dox también se mejoró cuando se construyó un sistema de administración de fármacos mediante el desarrollo de nanosferas de oro de 25 nm (GNSs) conjugadas en cuatro CPPs α-helicoidales .
Se sintetizó un punto cuántico termosensible que exhibe un comportamiento de absorción celular «bajo demanda» a través de un «blindaje/deshielo» inducido por temperatura de CPP en la superficie. La poli (N-isopropilacrilamida) (PNIPAAm) y la CPP se biotinilaron en sus extremos terminales y se co-inmovilizaron en la superficie de los puntos cuánticos recubiertos de estreptavidina (QDS-Strep) a través de la interacción biotina-estreptavidina. Es decir, bajo una temperatura crítica de solución (LCST) más baja, las cadenas PNIPAAm hidratadas bloquearon la captación celular de CPP. Este efecto se descompuso cuando el LCST se elevó para permitir que las mitades de CPP se expusieran en la superficie celular, lo que llevó a la absorción celular de QD.
