y Tratamiento

De los 582 pacientes sometidos a aleatorización, 287 fueron tratados con nivolumab y 268 con docetaxel. Cinco pacientes en el grupo de nivolumab y 22 en el grupo de docetaxel no recibieron el fármaco asignado en el estudio (Fig. S1 en el Apéndice suplementario). El seguimiento mínimo para la supervivencia global fue de 13,2 meses.Cuadro 1. Tabla 1. Características Basales, Factores de Estratificación y Tratamiento Previo.

La mediana de edad de los pacientes fue de 62 años. La mayoría de los pacientes tenían una puntuación de estado funcional ECOG de 1, tenían cáncer en estadio IV y eran fumadores actuales o exfumadores (Tabla 1 y Tabla S1 en el Apéndice suplementario). Las características basales se equilibraron entre los grupos de tratamiento, con ligeros desequilibrios entre los grupos en el porcentaje de pacientes varones y de pacientes menores de 65 años.

Se administró una mediana de 6 dosis (rango, 1 a 52) de nivolumab y 4 dosis (rango, 1 a 23) de docetaxel. Entre los pacientes del grupo de nivolumab, el 83% recibió al menos el 90% de la intensidad de la dosis planificada. Entre los pacientes del grupo de docetaxel, el 66% recibió al menos el 90% de la intensidad de la dosis planificada. Se produjo al menos un retraso de la dosis en el 39% de los pacientes del grupo de nivolumab y en el 37% de los del grupo de docetaxel. La mayoría de los retrasos en el grupo de nivolumab (117 de 219 ciclos ) y en el grupo de docetaxel (99 de 147 ciclos ) duraron 7 días o menos; el 45% de los retrasos en el grupo de nivolumab y el 46% de los del grupo de docetaxel se debieron a acontecimientos adversos. Un total del 26% de los pacientes del grupo de docetaxel requirieron una reducción de la dosis.

En el momento del análisis intermedio, el 15% de los pacientes del grupo de nivolumab y ningún paciente del grupo de docetaxel continuaban el tratamiento (Tabla S2 en el Apéndice suplementario). El 42% de los pacientes del grupo de nivolumab y el 50% de los del grupo de docetaxel recibieron terapia sistémica posterior contra el cáncer. En el grupo de nivolumab, el 23% de los pacientes recibieron docetaxel posterior; el 2% de los pacientes del grupo de docetaxel recibieron inmunoterapia posterior (Tabla S3 en el Apéndice Suplementario).

Eficacia

Supervivencia global

Figura 1.Figura 1. Supervivencia Global, Duración de la Respuesta y Supervivencia sin Progresión.

Los datos se basan en un bloqueo de base de datos del 18 de marzo de 2015. Los análisis de supervivencia global y supervivencia sin progresión incluyeron a todos los pacientes sometidos a aleatorización. El panel A muestra las curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia general. Los símbolos indican observaciones censuradas y líneas horizontales las tasas de supervivencia general a 1 año. El Panel B muestra las características de la respuesta y la progresión de la enfermedad evaluadas por el investigador, de acuerdo con los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos, versión 1.1. Las barras indican supervivencia sin progresión. Las flechas indican la respuesta en curso en el momento de la censura de datos. El panel C muestra las curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia sin progresión, que se definió como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha del primer evento documentado de progresión tumoral, muerte o última evaluación tumoral que se pudo evaluar antes del tratamiento posterior (fecha de censura de datos). Los símbolos indican observaciones censuradas y líneas horizontales las tasas de supervivencia libre de progresión a 1 año.

La supervivencia global fue significativamente mayor con nivolumab que con docetaxel (Figura 1A). En el momento del análisis intermedio (seguimiento mínimo para la supervivencia global, 13.2 meses), la mediana de supervivencia global fue de 12,2 meses (intervalo de confianza del 95%, 9,7 a 15,0) con nivolumab y de 9,4 meses (IC del 95%, 8,1 a 10,7) con docetaxel, lo que representa un riesgo de muerte un 27% menor con nivolumab (cociente de riesgos instantáneos, 0,73; IC del 96%, 0,59 a 0,89; P=0,002). La tasa de supervivencia global a 1 año fue del 51% (IC 95%, 45 a 56) con nivolumab y del 39% (IC 95%, 33 a 45) con docetaxel.

Figura 2.Figura 2. Efecto del Tratamiento en la Supervivencia Global, según el Subgrupo.

Los datos se basan en un bloqueo de base de datos del 18 de marzo de 2015. No se calcularon los cocientes de riesgo (hazard ratio) de muerte para los subgrupos que incluyeron un grupo de tratamiento con menos de 10 pacientes, incluyendo otra línea de tratamiento (1 paciente en el grupo de nivolumab), puntuación de estado funcional no notificada del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (1 en el grupo de docetaxel) y estado de tabaquismo desconocido (3 en el grupo de nivolumab y 3 en el grupo de docetaxel). Las puntuaciones del estado funcional del ECOG varían de 0 a 5, con números más altos que indican una mayor discapacidad; una puntuación de 0 indica que no hay síntomas y 1 síntomas leves. El subgrupo de pacientes con una puntuación de estado funcional ECOG de 1 incluyó a 1 paciente en el grupo de docetaxel que tenía una puntuación de 1 en el cribado, que cumplía los criterios de elegibilidad, pero su puntuación empeoró después de la aleatorización debido a derrame pericárdico de grado 3. En el día 1 de tratamiento, su puntuación en el ECOG fue de 3. Este paciente fue incluido en nuestros análisis, ya que había sido aleatorizado y formaba parte de la población por intención de tratar. EGFR denota receptor del factor de crecimiento epidérmico y homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata KRAS Kirsten.

Los cocientes de riesgos instantáneos en el análisis de la supervivencia general favorecieron el nivolumab en la mayoría de los subgrupos de pacientes preespecificados; las excepciones fueron los subgrupos de pacientes que estaban recibiendo terapia de tercera línea (66 pacientes), los que vivían en la región geográfica del resto del mundo, que incluía América del Sur, Asia y Australia (98), los que tenían metástasis en el sistema nervioso central (68), los que nunca habían fumado (118) y los que tenían estado positivo para la mutación del EGFR (82) (Figura 2 y Fig. S2 en el Apéndice complementario).

Con seguimiento adicional (mínimo, 17.2 meses), la mediana de supervivencia global fue de 12,2 meses (IC 95%, 9,7 a 15,1) con nivolumab y de 9,4 meses (IC 95%, 8,1 a 10,7) con docetaxel, lo que representa un riesgo de muerte un 28% menor con nivolumab (cociente de riesgos instantáneos, 0,72; IC 95%, 0,60 a 0,88; P<0,001) (Fig. S3 en el Apéndice complementario). A los 18 meses, la tasa de supervivencia global fue del 39% (IC 95%, 34 a 45) con nivolumab y del 23% (IC 95%, 19 a 28) con docetaxel.

Respuesta Objetiva

Tabla 2.Cuadro 2. Respuesta tumoral con Nivolumab versus Docetaxel en Pacientes de Cáncer de Pulmón No Microcítico No Escamoso Avanzado.

La tasa de respuesta objetiva confirmada fue significativamente mayor con nivolumab que con docetaxel (19% vs.12% , P=0,02) (Tabla 2 e Fig. S4 en el Apéndice suplementario). La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 2,1 meses (intervalo, 1,2 a 8,6) en el grupo de nivolumab y de 2,6 meses (intervalo, 1,4 a 6,3) en el grupo de docetaxel (Tabla 2 y Figura 1B). La mediana de duración de la respuesta en el grupo de nivolumab fue de 17,2 meses (intervalo, 1,8 a 22.6+), y la mediana de duración de la respuesta en el grupo de docetaxel fue de 5,6 meses (rango, 1,2+ a 15,2+).

Supervivencia libre de progresión

La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 2,3 meses (IC 95%, 2,2 a 3,3) en el grupo de nivolumab y de 4,2 meses (IC 95%, 3,5 a 4,9) en el grupo de docetaxel (Figura 1C). La tasa de supervivencia libre de progresión a 1 año fue del 19% (IC 95%, 14 a 23) con nivolumab y del 8% (IC 95%, 5 a 12) con docetaxel, y el cociente de riesgos instantáneos para progresión de la enfermedad o muerte fue de 0,92 (IC 95%, 0,77 a 1,1; P=0,39) (Figura 1C). Los cocientes de riesgos instantáneos en el análisis de la supervivencia sin progresión favorecieron numéricamente nivolumab en la mayoría de los subgrupos preespecificados, excepto en los subgrupos de pacientes que estaban recibiendo terapia de tercera línea, aquellos en el resto de la región geográfica del mundo, aquellos que nunca habían fumado, aquellos con una mutación KRAS no detectada (123 pacientes) y aquellos con estado de mutación positivo en EGFR (Fig. S5 en el Apéndice complementario).

Un total de 71 pacientes en el grupo de nivolumab (24%) continuaron el tratamiento después de la progresión inicial, de los cuales 16 (23%) tuvieron un patrón de beneficio no convencional. Las características de los pacientes tratados después de la progresión de la enfermedad, incluido el cambio en la carga tumoral a lo largo del tiempo, se presentan en la Figura S6 y en el Cuadro S4 del Apéndice Suplementario.

Expresión de PD-L1

De los 582 pacientes sometidos a aleatorización, 455 (78%) tenían expresión cuantificable de PD-L1. Las tasas de expresión de PD-L1 se equilibraron entre los dos grupos (Tabla S5 en el Apéndice Suplementario). En el momento del análisis intermedio, una prueba de interacción sugirió una fuerte asociación predictiva entre la expresión de PD-L1 y el resultado clínico en todos los niveles de expresión para todos los criterios de valoración de la eficacia (Tabla S6 en el Apéndice suplementario).

Nivolumab se asoció con una supervivencia global más larga y una supervivencia libre de progresión (Fig. S7 en el Apéndice Suplementario) y tasas de respuesta objetiva más altas (Tabla S5 en el Apéndice Suplementario) que el docetaxel a los niveles de expresión de PD-L1 preespecificados de 1% o más, 5% o más y 10% o más. La supervivencia libre de progresión en todos los subgrupos de PD-L1 preespecificados, sobre la base de los datos del bloqueo de la base de datos para el análisis intermedio, se proporciona en la Figura S8A del Apéndice Suplementario. La supervivencia general de acuerdo con el nivel de expresión de PD-L1, sobre la base de los datos del bloqueo de la base de datos del 2 de julio de 2015, se muestra en la Figura S8B del Apéndice Suplementario; la diferencia en la supervivencia general entre los dos grupos de estudio entre los pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 seguía siendo evidente con un seguimiento adicional. La mediana de la duración de la respuesta fue mayor con nivolumab que con docetaxel en todos los niveles de expresión de PD-L1 (Tabla S5 en el Apéndice Suplementario).

Seguridad

Tabla 3.Cuadro 3. Reacciones Adversas Relacionadas con el Tratamiento Notificadas en al menos el 10% de los Pacientes Tratados con Nivolumab o Docetaxel.

Las frecuencias de acontecimientos adversos de cualquier grado y de cualquier causa fueron similares en los dos grupos, pero se notificaron menos acontecimientos adversos de grado 3 o 4 con nivolumab que con docetaxel (Tabla S7 en el Apéndice suplementario). Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento fueron de baja gravedad con nivolumab y fueron menos frecuentes con nivolumab que con docetaxel (el 69% frente al 88% de los pacientes tuvieron acontecimientos de cualquier grado, y el 10% frente al 54% tuvieron acontecimientos de grado 3 o 4) (Tabla 3 y Tabla S8 en el Apéndice Suplementario). Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas con mayor frecuencia de cualquier grado en el grupo de nivolumab fueron fatiga (en el 16% de los pacientes), náuseas (en el 12%), disminución del apetito (en el 10%) y astenia (en el 10%). Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas con mayor frecuencia de cualquier grado en el grupo de docetaxel fueron neutropenia (en el 31% de los pacientes), fatiga (en el 29%), náuseas (en el 26%) y alopecia (en el 25%). Los acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento fueron menos frecuentes en el grupo de nivolumab que en el grupo de docetaxel (el 7% frente al 20% de los pacientes tuvieron acontecimientos de cualquier grado y el 5% frente al 18% tuvieron acontecimientos de grado 3 o 4) (Tabla S9 en el Apéndice suplementario).

Las notificadas con más frecuencia (≥2.5% de los pacientes) las reacciones adversas seleccionadas relacionadas con el tratamiento de cualquier grado fueron erupción cutánea (en el 9% de los pacientes del grupo de nivolumab y el 3% de los del grupo de docetaxel), prurito (en el 8% y el 1%, respectivamente), eritema (en el 1% y el 4%, respectivamente), diarrea (en el 8% y el 23%, respectivamente), hipotiroidismo (en el 7% de los pacientes del grupo de nivolumab y ninguno en el grupo de docetaxel), aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (en el 3% y el 1%, respectivamente), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (en un 3% y un 1%, respectivamente), reacción relacionada con la perfusión (en un 3% y un 3%, respectivamente) y neumonitis (en un 3% y < 1%, respectivamente) (Cuadro S10 del Apéndice suplementario). En todas las categorías, la mediana del tiempo hasta el inicio de acontecimientos adversos selectos relacionados con el tratamiento de cualquier grado en el grupo de nivolumab osciló entre 0,9 y 31,1 semanas (Tabla S11 en el Apéndice suplementario).

De los pacientes que tuvieron un acontecimiento adverso selecto relacionado con el tratamiento en cualquier categoría (Tabla S11 en el Apéndice Suplementario), del 11 al 70% fueron tratados con agentes inmunomoduladores (generalmente glucocorticoides), según las directrices especificadas en el protocolo. En todas las categorías, del 44 al 100% de las reacciones adversas seleccionadas relacionadas con el tratamiento se resolvieron, con una mediana de tiempo hasta la resolución que osciló entre 0,1 y 12,1 semanas (Tabla S11 en el Apéndice suplementario). No se alcanzó la mediana de tiempo hasta la resolución de endocrinopatías seleccionadas relacionadas con el tratamiento, porque no se esperaba que una proporción de estos acontecimientos se resolviera. Las frecuencias de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento, acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos que condujeron a la interrupción del medicamento en estudio fueron similares en los subgrupos de pacientes con un nivel de expresión de PD-L1 del 1% o superior y en aquellos con un nivel de expresión de PD-L1 inferior al 1% (Tabla S12 del Apéndice suplementario).

La interrupción del medicamento en estudio debido a acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento se produjo con menos frecuencia con nivolumab que con docetaxel (en el 5% frente al 15% de los pacientes) (Tablas S13 y S14 en el Apéndice Suplementario). La reacción adversa relacionada con el tratamiento más frecuente que condujo a la interrupción del tratamiento fue neumonitis en el grupo de nivolumab (en el 1% de los pacientes) y fatiga en el grupo de docetaxel (en el 3%).

El investigador evaluó una muerte en cada uno de los dos grupos de tratamiento como relacionada con el tratamiento. Un paciente en el grupo de nivolumab murió de encefalitis (que se notificó antes del bloqueo de la base de datos, pero la causalidad cambió después del bloqueo de la base de datos), y un paciente en el grupo de docetaxel murió de neutropenia febril.