y Tratamiento

Tabla 1.Tabla 1. Características de los pacientes al inicio del estudio.

Desde agosto de 2015 hasta noviembre de 2016, un total de 2.876 pacientes se inscribieron en CheckMate 227 Parte 1; de estos pacientes, 1.739 se sometieron a aleatorización. La razón principal de la exclusión fue no cumplir los criterios del ensayo. De los 1.189 pacientes con un nivel de expresión de PD-L1 de 1% o más, 396 fueron asignados a recibir nivolumab más ipilimumab, 396 a recibir nivolumab en monoterapia y 397 a recibir quimioterapia. De los 550 pacientes con un nivel de expresión de PD-L1 de menos de 1%, 187 fueron asignados a recibir nivolumab más ipilimumab, 177 a recibir nivolumab más quimioterapia y 186 a recibir quimioterapia. El seguimiento mínimo para la supervivencia global fue de 29,3 meses. Las asignaciones de grupos de ensayo se resumen en la Figura S2 y en el Cuadro S3. Las características de los pacientes se equilibraron entre los grupos de tratamiento al inicio (Tabla 1 y Tablas S4 y S5).

Entre los pacientes que presentaron progresión de la enfermedad durante el ensayo, se administró terapia sistémica posterior en el 43,6% de los pacientes que habían recibido nivolumab más ipilimumab y en el 55,8% de los que habían recibido quimioterapia; se administró inmunoterapia en el 42,4% de los del grupo de quimioterapia. En las Tablas S6, S7 y S8 se proporcionan datos sobre la duración del tratamiento, el número de dosis y los tratamientos posteriores dentro de los subgrupos de PD-L1 y en todos los pacientes.

Eficacia de Nivolumab más Ipilimumab en comparación con Quimioterapia

Figura 1.Figura 1. Supervivencia General en Pacientes con un Nivel de Expresión tumoral de PD-L1 de 1% o Más y en subgrupos Preespecificados. El panel A muestra la variable principal de supervivencia general en pacientes en los que 1% o más de las células tumorales expresaron PD-L1 (ligando 1 de muerte programada) en el grupo que recibió nivolumab más ipilimumab y en el grupo que recibió quimioterapia. También se muestran las tasas de supervivencia a 1 y 2 años en los dos grupos. El Panel B muestra el riesgo de muerte de acuerdo con subgrupos preespecificados de pacientes en el Panel A. En la evaluación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), una puntuación de 0 indica que el paciente está completamente activo, y una puntuación de 1 indica que el paciente está restringido en actividades físicamente extenuantes pero ambulatorias. El hazard ratio estratificado para la población total se muestra con un intervalo de confianza (IC) del 97,72%. El SNC denota el sistema nervioso central.

En pacientes con un nivel de expresión de PD-L1 del 1% o más, la mediana de duración de la supervivencia global fue de 17.1 mes (intervalo de confianza del 95%, 15,0 a 20,1) con nivolumab más ipilimumab y 14,9 meses (IC del 95%, 12,7 a 16,7) con quimioterapia (P=0,007) (Figura 1A). Las tasas de supervivencia global a 1 año y 2 años fueron de 62,6% y 40,0%, respectivamente, con nivolumab más ipilimumab, en comparación con 56,2% y 32,8%, respectivamente, con quimioterapia. La tasa de supervivencia global fue significativamente mayor entre los pacientes que recibieron nivolumab más ipilimumab que entre los que recibieron quimioterapia, pero no se cumplió el supuesto de riesgos proporcionales. La razón de riesgos para la muerte de 0,79 (97.intervalo de confianza del 72%, 0,65 a 0,96) (Tabla S2) proporciona una estimación general del beneficio y debe interpretarse en el contexto de la forma de las curvas, que se caracterizan por un beneficio transitorio de supervivencia inicial con quimioterapia, seguido de un beneficio a largo plazo con nivolumab más ipilimumab. La supervivencia general en la mayoría de los subgrupos favoreció nivolumab más ipilimumab (Figura 1B); las excepciones fueron pacientes con metástasis hepáticas y aquellos que nunca habían fumado. Los resultados del análisis de la supervivencia sin progresión también favorecieron nivolumab más ipilimumab sobre la quimioterapia (Fig. S3).

Figura 2.Figura 2. Supervivencia General en Pacientes con un Nivel de Expresión tumoral de PD-L1 de Menos de 1% y en Todos los Pacientes.

Se muestra la mediana de la duración de la supervivencia general en los pacientes del grupo que recibió nivolumab más ipilimumab y en el grupo que recibió quimioterapia entre aquellos que tenían un nivel de expresión tumoral de PD-L1 de menos de 1% (Panel A) y entre los de la población general (Panel B). También se muestran las tasas de supervivencia a 1 y 2 años en los dos grupos.

Evaluamos además nivolumab más ipilimumab, en comparación con la quimioterapia, en un análisis descriptivo preespecificado de pacientes con un nivel de expresión de PD-L1 de menos de 1% y en todos los pacientes del ensayo. En pacientes con un nivel de expresión de PD-L1 inferior al 1%, la mediana de duración de la supervivencia general fue mayor con nivolumab más ipilimumab (17,2 meses; IC 95%, 12,8 a 22,0) que con quimioterapia (12,2 meses; IC 95%, 9,2 a 14,3), con un cociente de riesgos instantáneos para la muerte de 0,62 (IC 95%, 0,48 a 0,78) (Figura 2A). Este beneficio se observó en la mayoría de los subgrupos (Fig. S4). Las tasas de supervivencia global a 2 años fueron de 40,4% para nivolumab más ipilimumab y de 23,0% para quimioterapia.

Entre todos los pacientes del ensayo, independientemente del nivel de expresión de PD-L1, la mediana de duración y la tasa de supervivencia global fueron más altas entre los pacientes que recibieron nivolumab más ipilimumab que entre los que recibieron quimioterapia, con una duración de 17,1 meses (IC 95%, 15,2 a 19,9) y 13,9 meses (IC 95%, 12,2 a 15,1), respectivamente, y una tasa de supervivencia global de 40,1% y 29,7%, respectivamente, 2 años (Figura 2B); el beneficio de supervivencia global fue consistente en la mayoría de los subgrupos (Fig. S5). También se observaron beneficios de nivolumab más ipilimumab con respecto a la supervivencia sin progresión, la tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta en pacientes con un nivel de expresión de PD-L1 inferior al 1% y en todos los pacientes del ensayo (Figs. S6 y S7 y cuadro S9).

Variables secundarias en Pruebas jerárquicas

Eficacia de Nivolumab más Ipilimumab en comparación con Nivolumab en Monoterapia y Nivolumab más Quimioterapia

La contribución de ipilimumab se evaluó en un análisis de nivolumab más ipilimumab, en comparación con nivolumab en monoterapia, en pacientes con un nivel de expresión de PD-L1 del 1% o más (Fig. S3) y en aquellos con un nivel de expresión PD-L1 del 50% o más (Fig. S9 y cuadro S9). En pacientes con un nivel de expresión de PD-L1 de 1% o más, la tasa de supervivencia general a los 2 años fue de 40.0% con nivolumab más ipilimumab y 36,2% con nivolumab en monoterapia. En pacientes con un nivel de expresión de PD-L1 de 50% o más, la tasa de supervivencia global a 2 años fue de 48,1% y 41,9%, respectivamente. El porcentaje de pacientes que tuvieron una respuesta completa con nivolumab más ipilimumab, en comparación con nivolumab en monoterapia, fue de 5,8% y 3,0%, respectivamente, entre los pacientes con un nivel de expresión de PD-L1 de 1% o más y de 8,8% y 4,7%, respectivamente, entre aquellos con un nivel de expresión de PD-L1 de 50% o más. La mediana de duración de la respuesta fue de 23,2 meses (IC del 95%, 15,2 a 32.2) con nivolumab más ipilimumab y 15,5 meses (IC 95%, 12,7 a 23,5) con nivolumab en monoterapia entre los pacientes con un nivel de expresión de PD-L1 de 1% o más; entre aquellos con un nivel de expresión de PD-L1 de 50% o más, la mediana de duración de la respuesta fue de 31,8 meses (IC 95%, 18,7 a no alcanzado) y 17,5 meses (IC 95%, 13,5 a 31,0), respectivamente.

También evaluamos el beneficio de nivolumab más ipilimumab, en comparación con nivolumab más quimioterapia, en pacientes con un nivel de expresión de PD-L1 inferior al 1% (Fig. S6). La tasa de respuesta objetiva fue de 27.3% con nivolumab más ipilimumab y 37,9% con nivolumab más quimioterapia. A los 2 años, la tasa de supervivencia global fue del 40,4% y el 34,7%, respectivamente. La mediana de duración de la respuesta fue mayor con nivolumab más ipilimumab que con nivolumab más quimioterapia (18,0 meses frente a 8,3 meses).

Efecto de la Expresión de PD-L1 y Carga Mutacional Tumoral

Figura 3.Figura 3. Riesgo de Muerte Según el Nivel de Expresión de PD-L1 del Tumor y la Carga Mutacional del Tumor.

Se muestra el riesgo de muerte entre los pacientes que recibieron nivolumab más ipilimumab y en aquellos que recibieron quimioterapia de acuerdo con el nivel de expresión de PD-L1 del tumor, la carga mutacional tumoral (mut) o ambos en grupos aleatorizados preespecificados o en grupos exploratorios. El hazard ratio para el grupo con un nivel de expresión de PD-L1 del 1% o más se muestra con un intervalo de confianza del 97,72%; se muestran los hazard ratio estratificados para todos los pacientes y para aquellos con un nivel de expresión de PD-L1 del 1% o más.

Se observó un beneficio en la supervivencia global con nivolumab más ipilimumab, en comparación con la quimioterapia, independientemente del subgrupo de nivel de expresión de PD-L1. El análisis exploratorio de los umbrales de expresión adicionales de PD-L1 que se utilizan actualmente para la selección de la monoterapia anti–PD-1 mostró un beneficio más variable (Figura 3). Entre los 679 pacientes (58.2%) en los que se evaluó la carga mutacional tumoral, se observó un grado similar de beneficio en la supervivencia general en los pacientes que recibieron nivolumab más ipilimumab, independientemente de si tenían una carga mutacional tumoral alta o una carga mutacional tumoral baja (≥10 vs. <10 mutaciones por megabase, respectivamente), a pesar de la observación previa de una mejor supervivencia sin progresión en pacientes con una carga mutacional tumoral alta.La combinación de los dos biomarcadores clave (nivel de expresión de PD-L1 y carga mutacional tumoral) no identificó un subgrupo que tuviera un aumento de magnitud de beneficio con nivolumab más ipilimumab sobre la quimioterapia, aunque los tamaños de muestra se vuelven más modestos en estos análisis. Por ejemplo, el beneficio de supervivencia global de nivolumab más ipilimumab, en comparación con la quimioterapia, en pacientes con un nivel alto de expresión de PD-L1 (≥50%) y una carga mutacional tumoral alta fue similar al de los pacientes con un nivel bajo de expresión de PD-L1 (<1%) y una carga mutacional tumoral baja (Figura 3 y Fig. S10).

Seguridad

Tabla 2.Cuadro 2. Acontecimientos adversos Relacionados con el Tratamiento en Todos los Receptores de Nivolumab más Ipilimumab o Quimioterapia.

Los datos relativos a las reacciones adversas de todos los pacientes que recibieron nivolumab más ipilimumab o quimioterapia se presentan en la Tabla 2. La frecuencia de acontecimientos adversos de grado 3 o 4 que el investigador determinó que estaban relacionados con el tratamiento del ensayo fue similar en el grupo que recibió nivolumab más ipilimumab y en el grupo de quimioterapia (32,8 vs.36,0%). Las reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento de cualquier grado fueron más frecuentes con nivolumab más ipilimumab que con quimioterapia (24,5% frente a 13,9%), al igual que las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que llevaron a la interrupción del tratamiento (18,1% frente a 9).1%). Los acontecimientos adversos selectos relacionados con el tratamiento más frecuentes de cualquier grado con una posible causa inmunológica en el grupo que recibió nivolumab más ipilimumab fueron reacciones cutáneas (en el 34,0% de los pacientes) y acontecimientos endocrinos (en el 23,8%) (Tabla S10). Se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento en 8 pacientes que recibieron nivolumab más ipilimumab y en 6 pacientes que recibieron quimioterapia (Tabla 2). Los acontecimientos adversos que se asociaron con nivolumab más ipilimumab y quimioterapia de acuerdo con el nivel de expresión de PD-L1 fueron similares a los acontecimientos adversos en la población general (Tabla S11), fueron consistentes con los de ensayos previos10,11 y la incidencia no aumentó con un seguimiento más prolongado.11

Entre los 391 pacientes con un nivel de expresión de PD-L1 del 1% o más que fueron tratados con nivolumab en monoterapia, se produjeron reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento en 76 pacientes (19.4%), y las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de cualquier grado dieron lugar a la interrupción del tratamiento en 48 pacientes (12,3%). En el grupo de nivolumab en monoterapia se produjeron dos muertes relacionadas con el tratamiento.

Entre los pacientes con un nivel de expresión de PD-L1 inferior al 1%, se notificaron menos reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 o 4 o reacciones adversas graves con nivolumab más ipilimumab (27,0% con reacciones adversas y 16,2% con reacciones adversas graves) que con nivolumab más quimioterapia (55,8% y 19,2%, respectivamente). En este subgrupo, se produjeron 3 muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo que recibió nivolumab más ipilimumab y 4 en el grupo que recibió nivolumab más quimioterapia.